Design und Synthese neuartiger Zink-komplexierender Peptidaseinhibitoren

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Das Ziel des Forschungsvorhabens ist die Synthese neuartiger Peptidaseinibitoren der BoNT Protease B von Clostridium botulinum. Die für die Symptome des Botulismus verantwortlichen Proteasen zeigen eine außerordentliche Wirkspezifität und sind durch herkömmliche übergangszustandsbasierende Inhibitoren anderer Peptidasen nicht zu inhibieren. BABIM wurde als neuartiger Zink-komplexierender Inhibitor erfolgreich gegen BoNT/B getestet, indem es die Protease im Grundzustand blockiert und die Bildung der katalytisch wirksamen Konformation unterdrückt. Kristallstrukturen des wirksamen sowie des BABIM-blockierten Enzyms liegen vor. Um die ungewöhnliche Komplexierung des Zinks weiter zu untersuchen, sind vergleichende 15N-NMR-Messungen entsprechend markierter BABIM-Derivate im Komplex geplant. Die Synthese neuartiger Protease-Inhibitoren ausgehend von der BABIM-Grundstruktur durch moderne Synthesemethoden der kombinatorischen Chemie soll die Erstellung einer Bibliothek hochpotenter Peptidase-Inhibitoren gewährleisten. Die hier vorgeschlagene Synthesestrategie ermöglicht gleichzeitig die weitreichende Variation der Zink-komplexierenden Funktionalität und sterische und elektronische Variationen des BisbenzimidazolGrundgerüstes. Die neue synthetisierten Verbindungen können vor Ort getestet werden.