Design, Synthese und in vitro-Testung neuer nAChR-Liganden: Bioisostere der hochtoxischen Alkaloide (+)-Anatoxin-a, (-)-Ferruginin und (-)-Cytisin

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Unsere Forschungsaktivitäten zur Gewinnung neuer, nikotinischer Acetylcholinrezeptor(nAChr)-Agonisten zur Behandlung neurodegenerativer Demenzen und mit neuen Perspektiven für die Schmerztherapie sollen fortgesetzt werden. Unter Anwendung des in der medizinischen Chemie weltweit angewendeten Prinzips der Bioisosterie haben wir den Chlorpyridylpharmakophor des toxischen Giftfrosch-Alkaloids Epibatidin durch ein Pyridazin-pharmakophor ausgetauscht mit dem richtungsweisenden Ergebnis: höhere Selektivität an relevanten nAChR-Subtypen. Neue attraktive Zielmoleküle sind jetzt synthetische Variationen hochpotenter aber zu toxischer nAChR-Liganden wie (+)-Anatoxin-a, (-)-Ferruginin und (-)-Cytisin. Unter Anwendung des Bioisosterieprinzips sollen alle drei Alkaloide synthetisch variiert werden z.B. durch Austausch des Acetylpharmakophors durch verschiedene Diazinsysteme. Ziel der synthetischen Variationen sind neue nAChR-Liganden mit denkbarer verbesserter Subtypselektivität. Das soll durch neu etablierte "in vitro tests" festgestellt werden.