ß-Schleifenmimetika für die Synthese formstabiler Peptidepitope

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Im Rahmen dieses Projekts werden Strukturvariationen des β-Schleifenmimetikums Hot=Tap (Hydroxythreonin verknüpft mit Thiaprolin) synthetisiert. Dieser Dipeptidbaustein wurde in der Arbeitsgruppe Geyer entwickelt, in die Protein-Protein-Kontaktfläche einer Quartärstruktur eingepasst und diese anschließend kristallisiert. In der von Lars-Oliver Essen (Biochemie) gelösten Kristallstruktur liegt die Ringkonformation des Thiaprolins in zwei unterschiedlichen Konformationen vor. Die chemische Variation der Ringsubstituenten von Hot=Tap soll nun in einer Feinabstimmung den Einfluss der Ringkonformation auf die Proteinfaltung identifizieren. Diese hoch substituierten β-Schleifenmimetika sind in der Lage intermolekulare Wechselwirkungen zu vermitteln und können in β-Schleifen (hairpin turns) anderer Peptide oder Proteine eingesetzt werden, um deren Eigenschaften zu modifizieren. Bicyclische Dipeptide sind der Schlüssel zur Synthese isolierter formstabiler proteinogener Sekundärstrukturen, die in einer Hauptkonformation vorliegen. Diese Synthese von Peptidketten in vorgegebener Konformation ist eine Herausforderung auf dem Weg zu synthetischen Peptidepitopen und zu synthetischen Vakzinen. Neben einer kristallographischen Analyse soll dieses Konzept auch NMR-spektroskopisch untermauert werden. Um ein umfassenderes Verständnis der Einflüsse von Dipeptidbausteinen auf Proteine zu gewinnen, werden die präparativen Arbeiten durch NMR-basierte Strukturanalyse und Computer-Modelling begleitet und damit beschleunigt. Dabei steht die Quantifizierung der rigidifizierenden Eigenschaften von Schleifenmimetika in Miniproteinen im Vordergrund.