Die Bedeutung von T-cap für die myokardiale Mechanosensor-Funktion und die Entstehung einer Herzinsuffizienz

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Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine klinisch hochgradig relevante primäre Erkrankung des Myokards unklarer Genese. Wir haben die Hypothese erstellt, dass ein Defekt des an der Z-Scheibe lokalisierten Mechanosensors, der aus dem Muskel LIM Protein (MLP), T-cap und Titin besteht, diese Erkrankung verursachen kann. Komponenten des Z-Scheiben Mechanosensorkomplexes (MLP, T-cap) sind in der Lage, sich zwischen verschiedenen Kompartimenten (Z-Scheibe, Nukleus, M-Bande) auszutauschen. Darüberhinaus interagiert T-cap in seinem karboxyterminalen Bereich auch mit der Kaliumkanaluntereinheit minK, einem KvLQTI-interagierenden Protein und wird von der Titin Kinase an der M-Bande phosphoryliert. Im vorliegenden Projektentwurf werden mit Hilfe von uns erstellter gentechnisch veränderter Tiere (Tcap~/~, T-cap knock-in Mutationen) sowie mit Hilfe von uns entdeckter neuer Mutationen in Mechanosensor-Genen bei Patienten mit Kardiomyopathien Analysen zur Elektrophysiologie, zur Biophysik und Molekularbiologie durchgeführt. Die geplanten Experimente werden erheblich zur Aufklärung der Pathogenese von Kardiomyopathien sowie zur Entwicklung von modernen Therapien für diese Erkrankungen beitragen.