Influence of altered synapse pruning in the developing cerebellum on mouse behaviors relevant to autism spectrum disorder and schizophrenia

发育中小脑突触修剪的改变对与自闭症谱系障碍和精神分裂症相关的小鼠行为的影响

• 批准号: 21H04785
• 负责人: 狩野 方伸
• 金额: $ 27.21万
• 依托单位: Teikyo University (2023)The University of Tokyo (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04785/
• 关键词: シナプス刈り込み; 発達期; 小脳; 自閉スペクトラム症; 統合失調症

小脳の障害が自閉スペクトラム症や統合失調症の発症に関わるという多くの報告があるが、発達期小脳のシナプス刈り込みの異常とこれらの精神神経疾患との関連は不明である。本研究では、これらの精神疾患の関連遺伝子をプルキンエ細胞特異的に欠損させたマウスを対象に、発達期小脳の登上線維シナプス刈り込み、前頭前野のシナプス伝達、精神疾患関連行動を精査し、さらに、プルキンエ細胞の活動を変調してシナプス刈り込みを正常化した場合の効果を解析する。これらにより、発達期小脳の登上線維シナプス刈り込みの異常な亢進や障害が、如何にして前頭前野のシナプス機能に永続的な影響を及ぼし、精神疾患類似の行動異常を起こすのかを追及している。令和4年度は、自閉スペクトラム症関連遺伝子の1つである細胞接着分子の小脳プルキンエ細胞特異的ノックアウトマウスにおいて、この分子がプルキンエ細胞に発現している小脳領域の形態解析を終了した。登上線維シナプス前終末、平行線維シナプス前終末、抑制性シナプス前終末を、それぞれの特異的マーカーの抗体を用いて、詳細な形態学的解析を行ったが、明白な異常は認められなかった。また、前頭前野の2/3層の錐体細胞の興奮性シナプス伝達と抑制性シナプス伝達について調べたところ、生後3-4週ではいずれも有意な差は見られなかったが、生後2カ月以上の成体では微小興奮性シナプス後電流(mEPSC)の頻度が上昇していた。さらに、前頭前野の2/3層の錐体細胞の樹状突起スパインの密度と形態を調べ、生後2カ月以上の成体のノックアウトマウスにおいてシナプス密度が上昇しているという予備的結果を得た。一方、統合失調症のリスク遺伝子の1つであるヒストン修飾酵素のプルキンエ細胞特異的ノックアウトマウスの行動学的解析を開始したが、社会性やプレパルス抑制など、典型的な統合失調症類似行動については、異常はみられなかった。

The relationship between autism and schizophrenia is unknown. This study aims to analyze the effects of cell-specific impairment of mental disorders on target areas, development of small and medium-sized disease, development of mental disorders, and normalization of mental disorders related to action. This is the first time that a mental disorder has occurred, such as a mental disorder, a behavioral disorder, or a mental disorder. In 2004, the morphological analysis of cell adhesion molecules related to autism and autism was completed. Before the end of the line, before the end of the parallel line, before the end of the inhibitory line, before the end of the specific antibody, detailed morphological analysis, clear abnormal recognition. The frequency of excitatory and inhibitory currents in pyramidal cells of the anterior 2/3 layers increased significantly in 3-4 weeks after birth and in adults over 2 months after birth. The density and morphology of dendrites in the 2/3 layers of pyramidal cells in the anterior field were adjusted, and the density of dendrites in adults over 2 months after birth increased. One side, schizophrenia and its genetic modification enzyme, cell-specific, behavioral analysis, social, inhibition, typical schizophrenia-like behavior, abnormal,

项目成果

生後小脳発達と社会性行動に関わる自閉症感受性遺伝子AUTS2の生理機能の解明

阐明自闭症易感基因AUTS2的生理功能，该基因参与出生后小脑发育和社会行为

• 发表时间: 2021
• 作者: 堀 啓;山城 邦比古;Esther Lai;青木 瞭;嶋岡 可純;有村 奈利子;江草 早紀;坂本 亜沙美;阿部 学;崎村 健司;渡邊 貴樹;上坂 直史;狩野 方伸;星野 幹雄
• 通讯作者: 星野 幹雄

脳の機能発達を担うシナプス刈り込みのアストロサイト依存性とその分子基盤

星形胶质细胞依赖性突触修剪在脑功能发育中的作用及其分子基础

• 发表时间: 2021
• 作者: 上阪 直史;赤松 翼;狩野 方伸
• 通讯作者: 狩野 方伸

神経発火異常を引き起こす巨大スパインの非線形コンピュテーション

导致神经放电异常的巨棘的非线性计算

• 发表时间: 2022
• 作者: 小尾（永田） 紀翔;鈴木 紀光;Matthew L. MacDonald;Kenneth N. Fish;白井 福寿;沖村 宰;長濱 健一郎;田中 昌司;狩野 方伸;Robert A. Sweet;林（高木） 朗子
• 通讯作者: 林（高木） 朗子

ミュンヘン工科大学(ドイツ)

慕尼黑工业大学（德国）

神経活動に依存したシナプス刈り込みによる成熟神経回路の形成

通过依赖于神经活动的突触修剪形成成熟的神经回路

• 发表时间: 2023
• 作者: Hirayama Yuri;Anzai Naohiko;Kinouchi Hiroyuki;Koizumi Schuichi;狩野 方伸
• 通讯作者: 狩野 方伸