The role of PDK1-FoxO signaling pathway in the development of podocyte injury

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糖尿病性腎症は透析導入疾患第一位であり、その成因を分子機序で解明し治療法や予防法を構築することは重要な課題である。研究2年度はPDK-1欠失により引き起こされる糸球体上皮細胞障害の機序解明を試みることを目的にタモキシフェン誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1ノックアウトマウス(iPod-PDK1 KO)を作製した。iPod-PDK1 KOマウスは糸球体上皮細胞特異的タモキシフェン誘導性CreトランスジェニックマウスとPDK-1-floxマウスとの交配により作製した。さらにiPod-PDK1 KOマウスの腎機能評価のためにiPod-PDK1 KOマウスにタモキシフェンを投与し、タモキシフェン投与後の尿中アルブミン量、アルブミン・クレアチニン比(ACR)を経時的に測定した。タモキシフェン投与後4週以降のiPod-PDK1 KOマウスのACR、尿中アルブミン量は、いずれも対照マウスに比べて上昇していた。加えてタモキシフェン投与後24週のiPod-PDK1 KOマウス腎臓では、糸球体硬化病変の形成や尿細管腔の拡張、尿円柱が観察された。引き続きiPod-PDK1 KOマウスの腎機能評価を継続する。同様に、PDK-1欠失により引き起こされる糸球体上皮細胞障害におけるFoxOの関与を検討する目的で、PDK-1、FoxOの両遺伝子を欠失するタモキシフェン誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1/FoxOノックアウトマウスの作製を開始した。また、糸球体上皮細胞の性状解析のためにPDK-1を欠失する初代培養糸球体上皮細胞の調製に関する条件検討を開始した。