尿中スプライシング産物をバイオマーカーとした筋ジストロフィー治療評価系の検証

使用尿剪接产物作为生物标志物验证肌营养不良症治疗评估系统

基本信息

批准号：
20K08221
负责人：
田中靖彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hyogo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Duchenne型筋ジストロフィー(Duchenne Muscular Dystrophy：DMD)に対し、エクソンスキッピングを誘導する治療法の臨床への応用が開始された。「DMDに対するエクソンスキッピング誘導治療」は本邦でも迅速承認を受けており、現在最も実績と有効性のある根治療法といえる。しかし、細胞レベルにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense Oligo Nucleotide: AS-Oligo）によるエクソンスキッピング効率には差があることが想定されており、個々の症例における有効性を評価するバイオマーカーが無いことが治療を推進する上で妨げとなっている。申請者は尿中に排泄されるmRNAが筋組織におけるスプライシングを反映する可能性を着想した。そして、患者尿由来mRNAを解析することにより、個々の症例におけるエクソンスキッピング誘導治療の有効性を非侵襲的かつ簡便に評価するシステムを構築可能と考えた。本研究の成果により、臨床応用が開始されようとしているエクソンスキッピング誘導治療が大きく推進するものと期待される。2022年度は、血中RNA（extracellular RNA: exRNA）におけるスプライシングパターンを解析するシステムの構築とともに、AS-oligo投与症例におけるジストロフィンRNAスプライシングパターンの解析を行った。

诱导外显子跳过的治疗的临床应用已开始用于Duchenne肌肉营养不良（DMD）。 “外显子跳过DMD的诱导治疗”也已在日本得到迅速批准，目前是最有效，最有效的激进治疗方法。但是，假设外显子跳过效率存在差异，而反义寡核苷酸（AS-OLIGO）在细胞水平上存在差异，并且缺乏评估在个别情况下评估功效的生物标志物是促进治疗的障碍。申请人构想了在尿液中排出的mRNA可能反映肌肉组织中的剪接的可能性。我们还认为，通过分析从患者尿液中得出的mRNA，可以构建一个系统，该系统无创，方便地评估外显子跳过诱导的治疗的有效性。这项研究的结果预计将极大地促进外显子跳过诱导的治疗，这将开始临床应用。在2022财年，我们建立了一个系统来分析血液RNA（细胞外RNA）中的剪接模式，并在管理AS-Oligo的情况下分析了肌营养不良蛋白RNA剪接模式。