化学療法剤超感受性を付与する高度なゲノム恒常性維持機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

多くの抗がん剤はDNAを損傷し、増殖の盛んな細胞に対して複製ストレスを与えるが、応答するしくみは細胞の種類によって異なっている。がん細胞やそれが由来する体細胞はDNA損傷に応答して細胞周期を停止し傷の修復を試みるが、修復がうまくいかない場合は突然変異や染色体異常を伴う。一方、多能性幹細胞はDNA損傷に対して高度に感受性で、僅かなストレスを受けた場合でも修復することはせずに優先的に細胞死を選択することで高度なゲノム恒常性を維持している。そこで本研究は、細胞がストレスに応答して生死を決定する分子メカニズムを明らかにすることで、多能性幹細胞が有する高度なゲノム恒常性維持機構の解明と低濃度で作用する新たな抗がん療法の開発に向けた分子基盤の確立を目的に計画されたものである。申請者はこれまでにDNA損傷が引き起こす細胞死誘導において、クロマチン動態と損傷応答シグナリングのトランスアクションが重要であるとの知見を得てきた。そこで令和4年度は、複製ストレス応答への関連が報告されているFANCD2のチェックポイント活性化ならびに化学療法剤感受性に及ぼす影響についての解析を行った。その結果、FANCD2遺伝子のノックアウトにより抗がん剤に対する感受性が亢進することを明らかにした。この時、ATR/CHK1シグナリングの活性化には顕著な変化は確認できなかった。この結果は、複製ストレス応答時のFANCD2の機能不全は細胞死を優先的に選択する要因となり得ることを強く示唆している。