Functional analysis of CTRP3, CTRP6 and their receptors using gene targeted mice

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C1q/TNF-related protein（CTRP）ファミリーはadiponectinなど30以上の分子から構成される分泌タンパク質群で、炎症応答や糖代謝、骨代謝、発がんなどにおいて極めて重要な役割を果たすことが示唆されるが、その理解は十分でない。我々は自己免疫疾患モデルにおいて多くのCTRP分子が発現することを明らかにすると共に、CTRP3およびCTRP6が免疫疾患の治療標的として有用であることを示してきた。これらは他の疾患への関与も示唆されており、本研究では疾患モデルおよび遺伝子改変マウスを用いて疾患発症機序の解明を試みた。Th17細胞は自己免疫疾患の悪化に重要な免疫細胞である。我々はCTRP3がTh17細胞にて高発現することに着目し、CTRP3遺伝子改変マウスを用いた生理機能解析を実施した。その結果、CTRP3欠損によりTh17細胞の分化が亢進すること、一方で組換体CTRP3の添加によりTh17細胞の分化が抑制されることを見出した。このCTRP3によるTh17細胞の分化制御は受容体AdipoR2を介したものであり、CTRP3-AdipoR2によるTh17細胞の分化制御は自己免疫疾患である多発性硬化症を抑制できることを明らかにし、国際的な学術誌であるFrontiers in Immunology（Impact factor: 7.561）にて報告した。また、骨代謝疾患・腎疾患にてCTRP3およびCTRP6が抑制的に機能することを見出した。CTRP3およびCTRP6が作用する複数の受容体を明らかにしており、シグナル伝達など詳細な分子機序の解明のため遺伝子改変マウスの作製を試み樹立に成功した。次年度はこれらの遺伝子改変マウスおよび疾患モデルマウスを用いた解析を推し進め、CTRP分子-受容体の分子機序の解明を目指す。