Functional analysis of CTRP3, CTRP6 and their receptors using gene targeted mice

使用基因靶向小鼠进行 CTRP3、CTRP6 及其受体的功能分析

• 批准号: 21H02394
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: The University of Tokyo (2023)Tokyo University of Science (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02394/
• 关键词: CTRP ファミリー分子; PAQR 受容体; 疾患モデルマウス; 腎炎; 多発性硬化症; CTRP; PAQR; 遺伝子改変マウス; 疾患モデル; 実験動物学関連; 遺伝子欠損マウス

C1q/TNF-related protein（CTRP）ファミリーはadiponectinなど30以上の分子から構成される分泌タンパク質群で、炎症応答や糖代謝、骨代謝、発がんなどにおいて極めて重要な役割を果たすことが示唆されるが、その理解は十分でない。我々は自己免疫疾患モデルにおいて多くのCTRP分子が発現することを明らかにすると共に、CTRP3およびCTRP6が免疫疾患の治療標的として有用であることを示してきた。これらは他の疾患への関与も示唆されており、本研究では疾患モデルおよび遺伝子改変マウスを用いて疾患発症機序の解明を試みた。Th17細胞は自己免疫疾患の悪化に重要な免疫細胞である。我々はCTRP3がTh17細胞にて高発現することに着目し、CTRP3遺伝子改変マウスを用いた生理機能解析を実施した。その結果、CTRP3欠損によりTh17細胞の分化が亢進すること、一方で組換体CTRP3の添加によりTh17細胞の分化が抑制されることを見出した。このCTRP3によるTh17細胞の分化制御は受容体AdipoR2を介したものであり、CTRP3-AdipoR2によるTh17細胞の分化制御は自己免疫疾患である多発性硬化症を抑制できることを明らかにし、国際的な学術誌であるFrontiers in Immunology（Impact factor: 7.561）にて報告した。また、骨代謝疾患・腎疾患にてCTRP3およびCTRP6が抑制的に機能することを見出した。CTRP3およびCTRP6が作用する複数の受容体を明らかにしており、シグナル伝達など詳細な分子機序の解明のため遺伝子改変マウスの作製を試み樹立に成功した。次年度はこれらの遺伝子改変マウスおよび疾患モデルマウスを用いた解析を推し進め、CTRP分子-受容体の分子機序の解明を目指す。

C1Q/TNF相关蛋白（CTRP）家族是一组由30多个分子组成的分泌蛋白，包括脂联素，建议它们在炎症反应，葡萄糖代谢，骨代谢和癌变中起着极为重要的作用，但尚未完全理解。我们已经表明，许多CTRP分子在自身免疫性疾病模型中表达，并且表明CTRP3和CTRP6是免疫疾病的治疗靶标。这些也被认为涉及其他疾病，在这项研究中，我们试图使用疾病模型和转基因小鼠阐明疾病发展的机制。 Th17细胞是自身免疫性疾病恶化的重要免疫细胞。我们专注于Th17细胞中CTRP3的高表达，并使用CTRP3修饰的小鼠进行了生理分析。结果，我们发现CTRP3缺乏增强了Th17细胞的分化，而重组CTRP3的添加抑制了Th17细胞的分化。 CTRP3对Th17细胞分化的调节是通过受体ADIPOR2介导的，Ctrp3-Adipor2对Th17细胞的控制可以抑制多发性硬化症，一种自身免疫性疾病，在免疫学学术期刊上（影响因子：7.561）。我们还发现CTRP3和CTRP6在骨代谢和肾脏疾病中抑制作用。它揭示了多个受体在哪些受体上进行了CTRP3和CTRP6作用，并为了阐明诸如信号传导之类的详细分子机制，我们成功地建立了转基因的小鼠。明年，我们将使用这些转基因小鼠和疾病模型小鼠促进分析，并旨在阐明CTRP分子和受体的分子机制。

项目成果

Precision Medicine 2021年8月号 宇宙航空医学の現在と展望

精准医学2021年8月号 航天医学现状与展望

• 发表时间: 2021
• 作者: Saito Y;Hayashi S;Noguchi S;Nishino I;村山正承（分担執筆）
• 通讯作者: 村山正承（分担執筆）

アレルギーの臨床 2021年7月号 アレルギーのチーム医療と医療行政

过敏临床2021年7月号过敏团队医疗护理和医疗管理

• 发表时间: 2021
• 作者: 清水潤;村山正承;鈴木登（分担執筆）
• 通讯作者: 鈴木登（分担執筆）

アレルギーの臨床 2021年9月臨時増刊号 喘息診療への心身医学的アプローチ

临床过敏 2021 年 9 月特刊 哮喘治疗的心身方法

• 发表时间: 2021
• 作者: 中村 聡宏(京都大学 大学院医学研究科糖尿病・内分泌・栄養内科学);藤倉 純二;伊藤 遼;稲垣 暢也;村山正承（分担執筆）
• 通讯作者: 村山正承（分担執筆）

Resolving the Mutually Exclusive Immune Responses of Chitosan with Nanomechanics and Immunological Assays

用纳米力学和免疫学分析解决壳聚糖的相互排斥的免疫反应

• 发表时间: 2022
• 期刊: Advanced healthcare materials
• 影响因子: 10
• 作者: Lee S;Byun S;Lee C;Park SH;Rudra D;Iwakura Y;Lee YJ;Im SH;Hwang DS.
• 通讯作者: Hwang DS.

Vγ6 + γδ T cells are critical for protection against infection by Escherichia coli in mice

Vγ6 + γδ T 细胞对于保护小鼠免受大肠杆菌感染至关重要

• DOI: 10.1002/eji.202049010
• 发表时间: 2021
• 期刊: European Journal of Immunology
• 影响因子: 5.4
• 作者: Tun Xin;Hatano Shinya;Mine Keiichiro;Noguchi Naoto;Iwakura Yoichiro;Sun Xun;Yoshikai Yasunobu
• 通讯作者: Yoshikai Yasunobu