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Development of stereopure boranophosphate oligonucleotide therapeutics having both high activity and low toxicity

开发具有高活性和低毒性的立体纯硼磷酸盐寡核苷酸治疗剂

基本信息

批准号：
21H02610
负责人：
和田猛
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、従来のホスホロチオエート核酸医薬を凌駕し、高い標的遺伝子発現制御活性と低毒性を両立する、リン原子の立体化学が制御されたボラノホスフェート核酸医薬を創製することである。ボラノホスフェート核酸の合成では、天然型核酸やホスホロチオエート核酸の合成で用いられるアシル型の塩基部保護基を用いることができない。塩基部アミノ基をアシル基で保護すると、合成中間体の亜リン酸誘導体をボラノ化する際にアミドが非可逆的に還元されてアルキルアミノ基に変換されてしまうからである。そこで、本研究では、塩基性条件下除去される不斉補助基を有する塩基部無保護のオキサザホスホリジン誘導体をモノマーユニットとして用いる新規合成法の開発を行うこととした。塩基部無保護のモノマーは、有機溶媒に対する溶解度が低いことが問題である。前年度に見出した最適構造である、脂溶性官能基Xを窒素原子に導入したリン原子の立体が制御されたオキサザホスホリジン誘導体を合成し、固相法による縮合反応を試みたところ、若干ではあるがモノマーユニットのエピマー化が起こり、得られた2量体の立体化学純度が低下した。そこで、さらなるモノマーの構造の探索を行ったところ、オキサザホスホリジン骨格のフェニル基に脂溶性置換基Yを導入すると、モノマーユニットの縮合反応溶媒に対する溶解度を向上させる効果があることを見出した。そこで、この構造を有するリン原子の立体化学が制御された4種類の核酸塩基を有するオキサザホスホリジンモノマーをそれぞれ合成し、高い立体化学純度で目的物を得ることができた。これらの立体化学的に純粋なモノマーユニットを用いて2量体の固相合成を試みたところ、いずれのモノマーを用いても立体選択的な縮合反応を行うことができ、目的とするリン原子の立体化学が制御されたボラノホスフェートDNA2量体を高収率で得ることができた。

The purpose of this study is to establish a new method for the production of nucleic acid drugs with high molecular weight and low toxicity. The synthesis of nucleic acids is based on the use of natural nucleic acids. The base group is protected by the base group, and the intermediate is converted into an acid inducer. The conversion of the base group is irreversible. In this study, the development of new synthetic methods was carried out under basic conditions. The base is unprotected, and the solubility of organic solvents is low. In the past year, the most suitable structure was found, and the fat-soluble functional group X was introduced into the stereochemistry of the atom. The solid phase method was used to synthesize the condensation reaction. The stereochemical purity of the two quantities was low. The structure of the compound was studied. The solubility of the compound was studied. The stereochemistry of the four kinds of nucleic acid groups is very simple, and the stereochemistry of the target substance is very simple. The stereochemistry of the two molecules is pure and the stereochemistry of the two molecules is pure and the stereochemistry of the two molecules is pure.

项目成果

期刊论文数量（34）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

核酸医薬の安定化・毒性軽減・デリバリーに有効な新規分子技術

有效稳定、降低毒性和递送核酸药物的新分子技术

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
日置寛之;山内健太;古田貴寛;和田猛
通讯作者：
和田猛

日本発の新規モダリティを継続的に生み出すためには何が必要か？

不断创造源自日本的新模式需要什么？

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hirata Y;Cai R;Volchuk A;Steinberg BE;Saito Y;Matsuzawa A;Grinstein S;Freeman SA;和田猛
通讯作者：
和田猛

Fucosylated heparan sulfate from the midgut gland of Patinopecten yessoensis

来自虾夷扇贝中肠腺的岩藻糖化硫酸乙酰肝素

DOI：
10.1016/j.carbpol.2023.120847
发表时间：
2023
期刊：
Carbohydrate Polymers
影响因子：
11.2
作者：
Onishi Shoichi;Shionoya Kento;Sato Kazuki;Mubuchi Ayumu;Maruyama Shiori;Nakajima Tadaaki;Komeno Masahiro;Miyata Shinji;Yoshizawa Kazumi;Wada Takeshi;Linhardt Robert J.;Toida Toshihiko;Higashi Kyohei
通讯作者：
Higashi Kyohei

究極の核酸合成反応を目指して

以终极核酸合成反应为目标