Effects of maternal undernutrition on offspring brain development via a newly discovered GABAergic CRH release pathway

母亲营养不良通过新发现的 GABA 能 CRH 释放途径对后代大脑发育的影响

• 批准号: 21H02661
• 负责人: 福田 敦夫
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02661/
• 关键词: GABA; CRH; AgRP; KCC2; NKCC1; 低栄養; 弓状核

１．胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の解剖学的発達過程の同定：胎生15.5、生後0、7日で検討した。CRH-Venusマウス室傍核でのCRH細胞体の発現、正中隆起への軸索の投射は胎生15日から、KCC2の発現は細胞体では胎生15日から認められたが終末での発現はなかった。NKCC1は終末では生後7日から発現がみとめられたが細胞体での発現はなかった。VGATの発現はCRH細胞体、終末ともに生後 0日から認められた。以上より、GABAによるCRHニューロン制御機構は既知HPA軸が生後0日頃に完成し、新規軸は遅れて生後7日頃と考えられた。２．胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の生理学的発達過程の同定：グラミシジンパッチクランプ法によりCRH細胞のGABA逆転電位を測定した。生後0-2日では-59 mV、生後7日では-70 mVで既知HPA軸のGABA抑制の発達は生後と考えられた。新規HPA軸の発達を検討するため、AAVを用いてCRH細胞にGCaMP、 AgRP細胞にDREADDを発現させ、弓状核―正中隆起スライスでAgRP細胞からパッチクランプ記録した。CNO還流投与でAgRP細胞を選択的に興奮するにはCa-freeでシナプス伝達遮断が必要で、AgRP細胞間の局所回路的抑制を発見した。３．低栄養時の母体と胎仔における既知・新規HPA軸反応の確認：妊娠母獣の摂餌制限による胎生期低栄養モデル作製のため、母体のコルチコステロン（CORT）上昇をまず検討した。AgRP Cre::Gad67 flox の低栄養ではCORT低下は有意でなく、Gad65の影響や上記AgRP細胞間の脱抑制が考えられたので、CRH Cre::NKCC1 flox マウスを低栄養にし、新規HPA軸の活性化を阻害したところ、低栄養によるCORT低下は有意に減少し、新規HPA軸の栄養モニター機能が証明された。

1. The fetus における is aware of the new regulations of the HPA axis と. The process of the development of the HPA axis' s anatomy is determined as follows: 15.5 days after birth, 0 and 7 days after birth で検 discuss <s:1> た. CRH - Venus マ ウ ス room alongside nuclear で の CRH cell body の 発 now, in the middle of uplift へ の axon の projection は viviparous 15 か ら, KCC2 の 発 now は cell body で は viviparous 15 か ら recognize め ら れ た が terminal で の 発 now は な か っ た. The で terminal of NKCC1 is で ら 7 days after birth, がみとめられたが cell body で is で な な った った った. The VGAT shows <s:1> CRH cell body, the terminal と に に, and on the 0th day after birth ら ら. Above よ り, GABA に よ る CRH ニ ュ ー ロ ン system of the royal institution は already know HPA axis が worthy of the に complete し 0 days after birth, new rules on shaft は 遅 れ て postnatal 7 acres of と exam え ら れ た. 2 Tire tsai に お け る already know HPA axis と new rules of HPA axis の physiology の 発 da process might be: グ ラ ミ シ ジ ン パ ッ チ ク ラ ン プ method に よ り CRH cells の GABA inverse planning potentiometric determination of を し た. From 0 to 2 days after birth, で で -59 mV, and from 7 days after birth, で <s:1> -70 mVで. It is known that the HPA axis has <s:1> GABA inhibition <e:1>, and after birth, と examination えられた is conducted. New rules HPA axis の 発 da を beg す 検 る た め, AAV を い て CRH cells に GCaMP, AgRP cell に DREADD を 発 now さ せ, arcuate nucleus, median eminence ス ラ イ ス で AgRP cells か ら パ ッ チ ク ラ ン プ record し た. CNO also flow with で AgRP cells を sentaku に excited す る に は Ca - free で シ ナ プ ス 伝 interrupt が で necessary, AgRP bureau loop の between cells, inhibit を 発 see し た. 3 When low tech students.their ownship keep の maternal と tire wang に お け る already know, the new rules against 応 HPA axis の confirmed: pregnancy mother 獣 の limitations, bait に よ る TaiShengQi low tech students.their ownship raise モ デ ル cropping の た め, maternal の コ ル チ コ ス テ ロ ン (; CORT) rise を ま ず beg し 検 た. AgRP Cre::Gad67 flox <s:1> low 栄 maintains で <s:1> low <s:1> CORT <e:1> intentionally でなく, Gad65 <s:1> affects や AgRP intercellular <s:1> deinhibition が tests えられた えられた で and CRH Cre::NKCC1 flox マ ウ ス を low tech students.their ownship raise に し, new rules HPA axis の activeness を resistance against し た と こ ろ, low tech students.their ownship に よ る low; CORT は intentionally に reducing し, new rules HPA axis の tech students.their ownship raise モ ニ タ ー function が prove さ れ た.

项目成果

Therapeutic effects of KCC2 chloride transporter activation on detrusor overactivity in mice with spinal cord injury

• DOI: 10.1152/ajprenal.00271.2022
• 发表时间: 2023-04-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Watanabe，Kyohei;Ishibashi，Masaru;Fukuda，Atsuo
• 通讯作者: Fukuda，Atsuo

Cholinergic modulation of prefrontal GABAergic network in Gad1 heterozygotes subjected to prenatal stress: links to autism like behavior in a mouse model.

遭受产前应激的 Gad1 杂合子中前额叶 GABA 能网络的胆碱能调节：与小鼠模型中自闭症样行为的联系。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sinha AS;Wang T;Yanagawa Y;Kawai T;Hata K;Fukuda A.
• 通讯作者: Fukuda A.

Caloric restriction mediated hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation is dependent on a subset of AgRP neuronal activation.

热量限制介导的下丘脑-垂体-肾上腺轴调节依赖于 AgRP 神经元激活的子集。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yesmin R;Watanabe M;Sinha AS;Ishibashi M;Akita T;Fukuda A
• 通讯作者: Fukuda A

WNK3 kinase maintains neuronal excitability by regulating trafficking of KCC2 and inward rectifying K+ channels in layer V pyramidal neurons.

WNK3 激酶通过调节 V 层锥体神经元中 KCC2 的运输和向内整流 K 通道来维持神经元兴奋性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Adya Saran Sinha;Tianying Wang;Miho Watanabe;Yasushi Hosoi;Eisei Sohara;Tenpei Akita;Shinichi Uchida;Atsuo Fukuda
• 通讯作者: Atsuo Fukuda

発達性てんかん性脳症を引き起こすKv2.1 R306C 変異の大脳皮質錐体神経発火活動への影響について

Kv2.1 R306C 突变（导致发育性癫痫性脑病）对大脑皮层锥体神经放电活动的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 秋田天平;青戸一司;才津浩智;福田敦夫
• 通讯作者: 福田敦夫