Effects of maternal undernutrition on offspring brain development via a newly discovered GABAergic CRH release pathway

母亲营养不良通过新发现的 GABA 能 CRH 释放途径对后代大脑发育的影响

• 批准号: 21H02661
• 负责人: 福田 敦夫
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02661/
• 关键词: GABA; CRH; AgRP; KCC2; NKCC1; 低栄養; 弓状核

１．胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の解剖学的発達過程の同定：胎生15.5、生後0、7日で検討した。CRH-Venusマウス室傍核でのCRH細胞体の発現、正中隆起への軸索の投射は胎生15日から、KCC2の発現は細胞体では胎生15日から認められたが終末での発現はなかった。NKCC1は終末では生後7日から発現がみとめられたが細胞体での発現はなかった。VGATの発現はCRH細胞体、終末ともに生後 0日から認められた。以上より、GABAによるCRHニューロン制御機構は既知HPA軸が生後0日頃に完成し、新規軸は遅れて生後7日頃と考えられた。２．胎仔における既知HPA軸と新規HPA軸の生理学的発達過程の同定：グラミシジンパッチクランプ法によりCRH細胞のGABA逆転電位を測定した。生後0-2日では-59 mV、生後7日では-70 mVで既知HPA軸のGABA抑制の発達は生後と考えられた。新規HPA軸の発達を検討するため、AAVを用いてCRH細胞にGCaMP、 AgRP細胞にDREADDを発現させ、弓状核―正中隆起スライスでAgRP細胞からパッチクランプ記録した。CNO還流投与でAgRP細胞を選択的に興奮するにはCa-freeでシナプス伝達遮断が必要で、AgRP細胞間の局所回路的抑制を発見した。３．低栄養時の母体と胎仔における既知・新規HPA軸反応の確認：妊娠母獣の摂餌制限による胎生期低栄養モデル作製のため、母体のコルチコステロン（CORT）上昇をまず検討した。AgRP Cre::Gad67 flox の低栄養ではCORT低下は有意でなく、Gad65の影響や上記AgRP細胞間の脱抑制が考えられたので、CRH Cre::NKCC1 flox マウスを低栄養にし、新規HPA軸の活性化を阻害したところ、低栄養によるCORT低下は有意に減少し、新規HPA軸の栄養モニター機能が証明された。

1. The anatomical development of HPA axis was studied at 15.5 days after birth and at 0 and 7 days after birth. CRH-Venus is located near the nucleus of CRH cell body. Axonal projection of median eminence is located on the 15th day of vivigenesis. KCC2 is located on the 15th day of vivigenesis. NKCC1 is the first to appear on the 7th day after birth. The discovery of VGAT occurred 0 days after the birth of the CRH cell body and terminal cell. The above mentioned CRH control mechanism was completed 0 days after the birth of the known HPA axis, and 7 days after the birth of the new axis. 2. Identification of the physiological development of the HPA axis in fetal development: GABA reverse potential in CRH cells measured by the GABA reverse transcription method 0-2 days after birth-59 mV, 7 days after birth-70 mV already known HPA axis GABA inhibition and development New HPA axis development and AAV application in CRH cells GCaMP, AgRP cells DREADD development, arcuate nucleus-median eminence development and AgRP cells DREADD development CNO also plays an important role in the excitation of AgRP cell selection, and the inhibition of AgRP cell-to-cell local circuits is necessary. 3. The new HPA axis confirms that maternal hypotrophy is controlled by fetal hypotrophy, and maternal hypotrophy is controlled by fetal hypotrophy (CORT). AgRP Cre::Gad67 flox is low, CORT is low, Gad65 is low, CRH Cre: : NKCC 1 flox is low, HPA axis is low, CORT is low, HPA axis is low, CRH Cre: :NKCC1 flox is low, HPA axis is low, CORT is low, CRH Cre: :NKCC1 flox is low, CRH Cre:::NKCC1 flox is low, CRH Cre:::NKCC1 flox is low, HPA axis is low, CORT is low, Gad 67 flox is low, CRH Cre: ::NKCC1 flox is low, CRH Cre: :: NKCC 1 flox is low, CRH Cre: :: NKCC flox is low, CRH Cre: :: NKCC flox is low, CRH Cre: :

项目成果

Therapeutic effects of KCC2 chloride transporter activation on detrusor overactivity in mice with spinal cord injury

• DOI: 10.1152/ajprenal.00271.2022
• 发表时间: 2023-04-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.2
• 作者: Watanabe，Kyohei;Ishibashi，Masaru;Fukuda，Atsuo
• 通讯作者: Fukuda，Atsuo

Caloric restriction mediated hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation is dependent on a subset of AgRP neuronal activation.

热量限制介导的下丘脑-垂体-肾上腺轴调节依赖于 AgRP 神经元激活的子集。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yesmin R;Watanabe M;Sinha AS;Ishibashi M;Akita T;Fukuda A
• 通讯作者: Fukuda A

Cholinergic modulation of prefrontal GABAergic network in Gad1 heterozygotes subjected to prenatal stress: links to autism like behavior in a mouse model.

遭受产前应激的 Gad1 杂合子中前额叶 GABA 能网络的胆碱能调节：与小鼠模型中自闭症样行为的联系。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sinha AS;Wang T;Yanagawa Y;Kawai T;Hata K;Fukuda A.
• 通讯作者: Fukuda A.

WNK3 kinase maintains neuronal excitability by regulating trafficking of KCC2 and inward rectifying K+ channels in layer V pyramidal neurons.

WNK3 激酶通过调节 V 层锥体神经元中 KCC2 的运输和向内整流 K 通道来维持神经元兴奋性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Adya Saran Sinha;Tianying Wang;Miho Watanabe;Yasushi Hosoi;Eisei Sohara;Tenpei Akita;Shinichi Uchida;Atsuo Fukuda
• 通讯作者: Atsuo Fukuda

発達性てんかん性脳症を引き起こすKv2.1 R306C 変異の大脳皮質錐体神経発火活動への影響について

Kv2.1 R306C 突变（导致发育性癫痫性脑病）对大脑皮层锥体神经放电活动的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 秋田天平;青戸一司;才津浩智;福田敦夫
• 通讯作者: 福田敦夫