敗血症治療薬創出を見据えた自然免疫応答増幅因子LINCRの生理的病理的役割の解明

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我々は機能未知のLINCRに着目して研究を進め、LINCRがTLR4シグナルの「増幅」に重要な役割を果たしていることを発見した。我々はLINCRが敗血症の病態形成に深く関わると考え、本研究では、LINCRによるTLR4シグナル増幅機構の全容を解明するとともに、その生理的・病理的意義の解明を目的とする。本研究目的を達成するため、今年度は「① LINCRの活性化制御機構の解明」と「② LINCRの生理的・病理的役割の解明」の２つの課題に取り組んだ。①　TLR4シグナルにおけるLINCRの安定化機構の解明LINCRは定常的に自己ユビキチン化を介して分解されることで発現が低く保たれている一方で、TLR4の下流では炎症シグナルの伝達において中心的な役割を担うキナーゼ分子TAK1の活性化依存的にタンパク質レベルで安定化を受ける。これまで、我々はLINCRがTAK1から直接リン酸化を受けることでユビキチン化状態を変化させるモデルを想定していたが、今年度の解析よりLINCRはTAK1からリン酸化を受けないことが明らかとなった。さらに、LINCRの安定化が脱ユビキチン化酵素の活性化に依存することを発見し、TLR4シグナルにおいてLINCRは脱ユビキチン化酵素Xから脱ユビキチン化を受けて安定化されていることが示唆された。② LINCRの生理的・病理的役割の解明LINCR欠損細胞を用いて、細菌感染など自然免疫応答の持続性に着目し、細菌感染症に対するLINCRの機能的役割を解析した。また、TLR4シグナルにおけるLINCRの制御機構について、これまで培養細胞を用いて得られた結果との整合性を評価するため、LINCRを欠損した初代培養の骨髄由来細胞を用いた解析を行い、LINCRの自然免疫応答における役割について確認した。