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敗血症治療薬創出を見据えた自然免疫応答増幅因子LINCRの生理的病理的役割の解明

阐明先天免疫反应放大因子 LINCR 的生理和病理作用，以期创造治疗脓毒症的药物

基本信息

批准号：
21H02691
负责人：
野口拓也
金额：
$ 9.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02691/
关键词：
自然免疫応答 MAPキナーゼユビキチン化酵素

项目摘要

我々は機能未知のLINCRに着目して研究を進め、LINCRがTLR4シグナルの「増幅」に重要な役割を果たしていることを発見した。我々はLINCRが敗血症の病態形成に深く関わると考え、本研究では、LINCRによるTLR4シグナル増幅機構の全容を解明するとともに、その生理的・病理的意義の解明を目的とする。本研究目的を達成するため、今年度は「① LINCRの活性化制御機構の解明」と「② LINCRの生理的・病理的役割の解明」の２つの課題に取り組んだ。①　TLR4シグナルにおけるLINCRの安定化機構の解明LINCRは定常的に自己ユビキチン化を介して分解されることで発現が低く保たれている一方で、TLR4の下流では炎症シグナルの伝達において中心的な役割を担うキナーゼ分子TAK1の活性化依存的にタンパク質レベルで安定化を受ける。これまで、我々はLINCRがTAK1から直接リン酸化を受けることでユビキチン化状態を変化させるモデルを想定していたが、今年度の解析よりLINCRはTAK1からリン酸化を受けないことが明らかとなった。さらに、LINCRの安定化が脱ユビキチン化酵素の活性化に依存することを発見し、TLR4シグナルにおいてLINCRは脱ユビキチン化酵素Xから脱ユビキチン化を受けて安定化されていることが示唆された。② LINCRの生理的・病理的役割の解明LINCR欠損細胞を用いて、細菌感染など自然免疫応答の持続性に着目し、細菌感染症に対するLINCRの機能的役割を解析した。また、TLR4シグナルにおけるLINCRの制御機構について、これまで培養細胞を用いて得られた結果との整合性を評価するため、LINCRを欠損した初代培養の骨髄由来細胞を用いた解析を行い、LINCRの自然免疫応答における役割について確認した。

I 々は function unknown の LINCR に with mesh しをて research into め, LINCR が TLR4 シグナルの cut を "rights of" important なに service fruit たしていることを発 see した. I 々は LINCR が formed septicemia の pathological にく masato わるとえ test, this study では, LINCR による TLR4 シグナル rights of agency の full capacity を interpret するとともに, その physiological, pathological significance の interpret を purpose とする. The objective of this study is to を achieve するため and take the research group んだ from the two topics of this year, を "① Clarification of the Mechanism of activated control of LINCR <s:1> <s:1>" と and "② Clarification of Physiological and pathological Control of LINCR <s:1>" <e:1> 2 <e:1>. 1) TLR4 シグナルにおける LINCR の stabilization institutions の interpret LINCR は stationary に their ユビキチン change を interface して decomposition されることで発が low く now confirmed たれているで, TLR4 の obscene では inflammation シグナルの伝 da においてな battle in the center of the cut を bear うキナーゼ molecular TAK1 の activeness dependent The にタ, パ, and パ of the パ substance are レベ, で, and で are stabilized by ける. これまで, I 々は LINCR が TAK1 から directly リン acidification を by けることでユビキチン change state を variations change させるモデルを scenarios していたが, our の analytic より LINCR は TAK1 からリン acidification を by けないことが Ming らかとなった. さらに, LINCR の stabilization がユ off ビキチン phenoloxidase の activeness に dependent することを発し, TLR4 シグナルにおいて LINCR はユ off ビキチン phenoloxidase X からユ off ビキチン change を by けて stabilization されていることが in stopping された. (2) LINCR の physiological, pathological service cut の interpret LINCR owe damaged cells を using いて, bacterial infection など natural immune 応 answer の hold 続 sex に adapting just-in-time inventory し, bacteria にす seaborne る LINCR の cut を analytic function of service した. また, TLR4 シグナルにおける LINCR の system of the royal institution について, これまで culture cell を with いて have られた results とをの conformity assessment 価するため, LINCR を owe loss した original を culture の bone marrow origin cells with いた parsing をい, LINCR の natural immune 応 answer における service cut について confirm した.