The in vivo roles of polyunsaturated fatty acid species

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高度不飽和脂肪酸(PUFA)は、α-リノレン酸やリノール酸などの必須脂肪酸から生合成される、生命現象に必須の分子群であるが、個々のPUFA分子種の詳細な機能や役割は明らかになっていない。本研究では独自に作製したPUFA欠乏マウスで観察される異常(男性不妊、貧血、脂肪肝)に着目し、どのPUFA分子の欠乏がこれらの異常を引き起こしているのかを明らかにし、特定のPUFA分子によるレスキューを試みた。FADS2遺伝子欠損マウスとPUFA除去食飼育により作成したPUFA欠乏マウスは、男性ホルモン産生低下による精子形成異常のため、男性不妊の表現型を呈した。PUFA欠乏ライディッヒ細胞株、PUFA欠乏マウス由来初代培養ライディッヒ細胞を用いたin vitro実験の結果、ω6系列の脂肪酸を含有するコレステロールエステルが、男性ホルモンをはじめとしたステロイドホルモンの前駆物質として重要であり、PUFA欠乏によってライディッヒ細胞内のコレステロールプールが枯渇するために、男性ホルモン産生が低下することが明らかとなった。また、FADS1/2ダブル欠損マウスを樹立した。ヒトGWAS解析において、双極性障害と関連するSNPsがFADS1/2遺伝子座に存在することから、FADS1/2ダブル欠損マウスの行動解析を行ったところ、双極性障害様の行動異常を呈することが分かった。さらにこの行動異常はω3PUFAであるドコサヘキサエン酸(DHA)投与によってレスキューされた。