Molecular mechanisms to avert motor neurons vùlnerabílity in ALS

成人発症の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、表現型の出現までに、原因となる遺伝子異常等を内在しながらも、長期に渡り細胞が生存、機能するため、何らかの細胞機能の脆弱性回避分子システムの存在が示唆されている。そこで本研究では、iPS細胞を用いたin vitroのALS細胞モデルを用い、運動ニューロンの蛋白質凝集、神経突起の短縮、細胞死に至る細胞機能の脆弱性回避に関する分子基盤解明を目的とする。本研究で我々は、iBRNと名付けたiPS細胞由来神経細胞を用いたBayesian network analysisを用いて、家族性ALSの分子病態に内在するトランスクリプトーム情報（RNA発現情報）に対して強い影響力を示すHub遺伝子群の探索を行い、病態に対する強い影響力を示す３つのHub候補遺伝子として、PRKDC、miR-125b-5p、TIMELESSを同定した。さらに、培養細胞モデルを用いた検証実験によって、PRKDCの活性が、ALSの原因蛋白質の一つであるFUSの異常局在に関わる事、さらに、miR-125b-5pおよびTIMELESSは、直接標的とした分子経路を示し、神経変性のトリガーとなりうる分子病因であるDNA損傷を引き起こす事を実証した（Nogami et al. Neuobiol Dis 2021）。さらに、FUSの異常細胞内局在について、正常のストレス顆粒形成を妨げず、FUSの異常局在のみを抑制する新規の低分子化合物を複数同定した (Nogami et al. Front Mol Neurosci 2022)。加えて、STMN2異常を伴う病原性TARDBP変異を持つヒトiPS細胞由来ニューロンにおける遺伝子発現のグローバルな変化、ミスプライシング、異常なポリアデニル化など、RNA制御の乱れを明らかにした（Imaizumi et al. eNeuro 2022）。今後、さらにiBRN解析から見出されたHub候補分子群の機能解析と低分子化合物の標的分子経路によるALS病態に関わる分子実体を解明していく。

成人発症の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、表現型の出現までに、原因となる遺伝子異常等を内在しながらも、長期に渡り細胞が生存、機能するため、何らかの細胞機能の脆弱性回避分子システムの存在が示唆されている。そこで本研究では、iPS細胞を用いたin vitroのALS細胞モデルを用い、運動ニューロンの蛋白質凝集、神経突起の短縮、細胞死に至る細胞機能の脆弱性回避に関する分子基盤解明を目的とする。本研究で我々は、iBRNと名付けたiPS細胞由来神経細胞を用いたBayesian network analysisを用いて、家族性ALSの分子病態に内在するトランスクリプトーム情報（RNA発現情報）に対して強い影響力を示すHub遺伝子群の探索を行い、病態に対する強い影響力を示す３つのHub候補遺伝子として、PRKDC、miR-125b-5p、TIMELESSを同定した。さらに、培養細胞モデルを用いた検証実験によって、PRKDCの活性が、ALSの原因蛋白質の一つであるFUSの異常局在に関わる事、さらに、miR-125b-5pおよびTIMELESSは、直接標的とした分子経路を示し、神経変性のトリガーとなりうる分子病因であるDNA損傷を引き起こす事を実証した（Nogami et al. Neuobiol Dis 2021）。さらに、FUSの異常細胞内局在について、正常のストレス顆粒形成を妨げず、FUSの異常局在のみを抑制する新規の低分子化合物を複数同定した (Nogami et al. Front Mol Neurosci 2022)。加えて、STMN2異常を伴う病原性TARDBP変異を持つヒトiPS細胞由来ニューロンにおける遺伝子発現のグローバルな変化、ミスプライシング、異常なポリアデニル化など、RNA制御の乱れを明らかにした（Imaizumi et al. eNeuro 2022）。今後、さらにiBRN解析から見出されたHub候補分子群の機能解析と低分子化合物の標的分子経路によるALS病態に関わる分子実体を解明していく。