炎症性アストロサイトの移動メカニズムについての解析

炎性星形胶质细胞迁移机制分析

基本信息

批准号：
07F07451
负责人：
岡野栄之
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

脊髄損傷後には、受傷直後の機械的損傷である一次損傷と、それに引き続いて起こる出血や炎症、浮腫による二次損傷の、二段階の損傷が存在する。二次損傷の際に集積する炎症性アストロサイトによって形成されるグリア瘢痕は、損傷周囲に形成され、脆弱な損傷組織の補強や破綻した血液脳関門の修復に寄与する。このグリア瘢痕は神経の再生軸索が通過できず、機能回復を遅らせる阻害因子の一つと考えられていたが、反応性アストロサイトが修復を促す役割を担い、損傷後の機能回復に有利な側面も持つことを我々は報告した。反応性アストロサイトはSTAT3を介して活性化され、脊髄損傷後の炎症性細胞の浸潤を妨げていることから、我々は反応性アストロサイトでSTAT3の発現を欠失させた動物由来の初代培養細胞を用い、STAT3シグナルが損傷後のグリア瘢痕の縮小化やアストロサイトの移動性獲得に必須であることを本課題において明らかにした。さらにアストロサイトの移動性獲得こそが脊髄損傷の二次損傷を最小限に留める大きな要素であることが明らかにし、さらにSTAT3シグナルに関連する幾つかの下流因子の同定に成功した。下流標的因子の一つを欠損した動物のアストロサイトを用いた解析により、STAT3シグナル下流カスケードにおいて重要な標的が複数同時に存在することが示唆され、現在その同定と検証を進めている。また、脊髄損傷後の生体内でのアストロサイト移動活性化メカニズムを解明するための実験を行い、実際の脊髄損傷後のメカニズムとしての妥当性を確認している。またこれまでの解析に並行して行われていたアストロサイトの移動性の新規評価系の立ち上げに成功し、現在、脊髄損傷治療効果の期待される幾つかの新規薬剤のアストロサイト移動性に対する効果を検証し、脊髄損傷治療薬としての可能性を模索している。

脊髓损伤后，有两个损伤阶段：一次损伤，这是受伤后立即机械损伤，其次是由于出血，炎症和水肿引起的继发性损伤。神经胶质疤痕是由炎症性星形胶质细胞形成的，这些星形胶质细胞在损伤周围积累，并有助于增强脆弱的受损组织和修复破裂的血脑屏障。尽管这种神经胶质疤痕被认为是神经再生轴突无法通过并减慢功能恢复的抑制剂之一，但我们报告说，反应性星形胶质细胞在促进修复中起作用，并且在受伤后也具有功能恢复的优势。由于反应性星形胶质细胞通过STAT3激活并防止脊髓损伤后炎症细胞的侵袭，因此我们使用了来自反应性星形胶质细胞中Stat3表达的动物的原代培养细胞，在该主题中，我们证明STAT3信号对于减少受伤后的胶质疤痕和与星形胶质细胞竞争相吻合至关重要。此外，据透露，星形胶质细胞迁移率获取是最大程度地减少脊髓损伤的次要损害的主要因素，并且还成功地识别了与STAT3信号相关的几个下游因素。在缺乏下游目标因素的动物中使用星形胶质细胞的分析表明，在STAT3信号的下游级联中，同时存在多个重要目标，并且目前正在进行识别和验证。此外，已经进行了实验，以阐明脊髓损伤后体内星形胶质细胞迁移激活的机制，并确认其在实际脊髓损伤后作为机制的有效性。此外，我们已经成功启动了一种用于评估星形胶质细胞迁移率的新系统，该系统与先前的分析并行进行，目前正在研究几种新药的影响，这些新药有望具有治疗脊髓损伤对星形胶质细胞迁移率的影响，并正在探索作为脊髓损伤的药物的潜力。