2度の不斉水素化を用いるHIVプロテアーゼ阻害剤コア部位の合成研究

二级不对称氢化合成HIV蛋白酶抑制剂核心位点的研究

• 批准号: 08750996
• 负责人: 土井 隆行
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08750996/
• 关键词: 不斉水素化; 均一系触媒; HIVプロテアーゼ阻害剤; C_2対称分子; ロジウム触媒; ルテニウム触媒; 不斉配位子

近年、エイズが社会的に問題とされているが、その原因となるHIVウィルスにおいてHIVプロテアーゼは複合タンパクから各構造タンパクを切りだし、ウィルス増殖の重要な役割を果している。そこでHIVプロテアーゼの活性中心に選択的にバインドし、しかも加水分解されない分子を設計できればHIVプロテアーゼの活性を阻害することができ、HIVウィルスの増殖を抑えられると考えられる。実際HIVプロテアーゼに対しC_2対称フェニルアラニン誘導体が効果的に複合し、阻害剤として有効であると報告されており、われわれは、これらに共通する複合活性中心部位を簡便にかつ光学活性体として合成し、新規HIVプロテアーゼ阻害剤の創製を計画した。2種類の対称なビスシンナミル酸のジオレフィンに対し、2度の不斉水素化を独立に繰り返し行い、より効果的に光学活性なC_2対称コア分子を合成できると考えた。実際にロジウムカチオン性錯体を触媒として2重の不斉水素化を試みたところ、基質の立体障害のためか非常に反応に乏しく不斉を全く誘起することが出来なかった。一方、ルテニウム・BINAP錯体を触媒として水素高圧下(90atm)検討したところ、一度の不斉水素化では達成できなかった90%ee以上の不斉誘起に成功し、本手法が光学活性なC_2対称コア分子の合成に極めて有効であることを明らかにした。さらに生成物のジカルボン酸からクロチウス転位を経てコア部位として重要な光学活性ジアミンへの変換を行った。現在合成したジカルボン酸とジアミンの縮合による新規環状ペプチドの合成法の確立およびプロテアーゼの3次元構造をもとにした機能性分子の設計を分子力場計算とコンピュータフラフィクを用い検討中である。

In recent years, the problem of HIV infection in society has been solved through various factors, such as HIV infection, HIV infection and HIV infection. The active center of HIV infection is selected for molecular design to inhibit HIV infection. In fact, the synthesis of optically active substances and the creation of new HIV inhibitors are planned. 2. The synthesis of C_2-related molecules by the reaction of C_2-related molecules with C_2-related molecules. In the meantime, it is necessary to promote the development of a new type of catalyst, such as a catalyst, a catalyst and a catalyst. BINAP complex catalyst under high pressure (90atm) to achieve the first degree of non-hydration, more than 90% ee, non-induction success, this method for the synthesis of optically active C_2 molecules. In addition, the products of the invention have different optical properties, such as: The synthesis of new cyclic molecules is based on the calculation of molecular force field.

项目成果

土井 隆行: "Palladium(0)-Catalyzed Cyclization of 6-(2-Alkenyl)-2,7-octadienyl Acetates with Novel Diastereofacial Selection." Synlett. 145-146 (1996)

Takayuki Doi：“钯 (0) 催化的 6-(2-烯基)-2,7-辛二烯基乙酸酯的环化与新颖的非立体面选择。”Synlett 145-146。

土井 隆行: "Novel Pd(0)-Catalyzed Intramolecular Reactions of Allylic Acetates with Allenic Moieties Followed by Tandem Cyclization." J.Org.Chem.61・8. 2602-2603 (1996)

Takayuki Doi：“新颖的 Pd(0) 催化烯丙乙酸酯与烯丙酸部分的分子内反应，然后进行串联环化。”J.Org.Chem.61・8 (1996)。

高橋 孝志: "Synthesis of Taxoid Ring Systems:AC→ABC Approach by Way of Intramolecular Alkylation" Angew.Chem.Int.Ed,Engle.(in press). (1996)

Takashi Takahashi：“紫杉烷环系统的合成：通过分子内烷基化的 AC→ABC 方法”Angew.Chem.Int.Ed，Engle.（出版中）。

土井 隆行: "Asymmetric Hydrogenation of Symmetric Bis-Cinnmaic Acid Derivatives:Syntheses of the C_2-Symmetric Core Units of HIV Protease Inhibitors." J.Org.Chem.61・24. 8360-8361 (1996)

Takayuki Doi：“对称双肉桂酸衍生物的不对称氢化：HIV蛋白酶抑制剂的C_2对称核心单元的合成”J.Org.Chem.61・24（1996）。

土井 隆行: "Novel Pd(0)-Catalyzed Cyclization-Carbonylation of 2-Methyl-1-vinyl-5,6-heptadienyl Acetate:The Synthesis of (±)-Isoiridomyrmecin." Chem.Lett.1085-1086 (1996)

Takayuki Doi：“新型 Pd(0) 催化的 2-甲基-1-乙烯基-5,6-庚二烯基乙酸酯的环化-羰基化：(±)-Isoiridomyrmecin 的合成。Chem.Lett.1085-1086 (1996)”