抗がん剤タキソールおよびその類縁体の効率的不斉全合成

抗癌药物紫杉醇及其类似物的高效不对称全合成

• 批准号: 11740361
• 负责人: 椎名 勇
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11740361/
• 关键词: タキソール; タキソール類縁体; 不斉全合成; 1,1-ジクロロエチルリチウム; アルキル化; α-モノクロロエチルケトン; 8員環環化反応; エステル; α,α-ジクロロエチルケトン

筆者らの研究室では従来の合成法とは全く異なる新しい合成戦略によりタキソールの不斉全合成を1997年に達成した。本研究ではここで明らかにしたタキソール全合成法における反応工程数(約60工程)の短縮および全収率の向上を目的として検討を行った。すでに報告したタキソールの不斉全合成法においては鎖状ポリオキシエステルからα-ハロエチルケトンへの変換に7工程の反応が必要であったが、ここで新たに1,1-ジクロロエチルリチウムを用いるエステル類のアルキル化反応を開発しこの変換を僅か一工程に短縮することを試みた。すなわち、1,1-ジクロロエタンとnBuLiから調製される1,1-ジクロロエチルリチウムをタキソール合成中間体であるポリオキシ鎖状エステルに作用させたところ、第三級アルコールを副生することなく対応するα-モノクロロエチルケトンが高収率で得られることが分かった。さらにこの反応のスケールアップを図ったところ、20g以上の原料を用いた場合でも目的の反応が円滑に進行し、再現よく90%以上の収率で対応するケトンを得ることが可能になった。次いで、ヨウ化サマリウム(II)の存在下、合成された鎖状ポリオキシ-α-クロロケトアルデヒドの8員環環化反応を試みたところ、従来のα-ブロモケトアルデヒドを用いる環化反応と同様に目的の反応が円滑に進行し、対応する8員環状化合物が高収率で得られることを明らかにした。環化反応に関しては、低原子価チタンを活性化剤として用いた場合も良好な収率で8員環状化合物が得られることを最近明らかとし、この方法も大量に基質を扱うことのできる優れた手法である。これにより、上述の反応と併せて反応工程数の短縮および全収率の向上を達成したことに加え、タキソールおよびその類縁体の合成中間体を大量に与える簡便で有用な新しい手法を確立することができた。

In 1997, the author established a new synthesis method based on the original synthesis method. In this study, the number of reverse engineering projects (about 60 projects) and the shortening of the total synthesis rate were discussed. In this paper, the author reports that the total synthesis method is necessary for the reaction of the lock type, the α-lock type and the conversion type of the 7-lock type. The synthesis of intermediate products is carried out in the presence of a 1,1-channel and a 1,1-channel. The intermediate products are synthesized in the presence of a 1,1-channel. For example, if a raw material of more than 20g is used, it is possible to achieve a target recovery rate of more than 90%. In addition, in the presence of (II), the synthesis of 8-membered cyclic compounds with 8-membered ring structure was studied. The results showed that the synthesis of 8-membered cyclic compounds with 8-membered ring structure was successful. Cyclization is an important process for the preparation of 8-membered cyclic compounds. The synthesis of synthetic intermediates for the above reactions was carried out in large quantities and in a simple and useful manner.

项目成果

Isamu SHIINA: "An Effective Method for the Preparation of Chiral Polyoxy Enone Corresponding to the B Ring of Taxol"Bulletin of the Chemical Society of Japan. 74. 113-122 (2001)

Isamu SHIINA：“一种制备与紫杉醇B环对应的手性聚氧烯酮的有效方法”日本化学会会刊。

HayatoI WADARE: "Synthesis of 18-Dementhyltaxoid via Stereoselective Allylation and Intramolecular Aldol Condensation Reactions"Chemistry Letters. 817-818 (1999)

HayatoI WADARE：“通过立体选择性烯丙基化和分子内羟醛缩合反应合成 18-Dementhyltaxoid”化学快报。

Teruaki MUKAIYAMA: "Diethylaluminum Ethoxide Mediated Crossed Aldol Reaction of Enol Esters with Carbonyl Compounds"Chemistry Letters. 951-952 (1999)

Teruaki MuKaiYAMA：“二乙基铝乙醇介导的烯醇酯与羰基化合物的交叉羟醛反应”化学快报。

Teruaki MUKAIYAMA: "Asymmetric Total Synthesis of Taxol"Chemistry-a European Journal. 5. 121-161 (1999)

Teruaki MUKAIYAMA：“紫杉醇的不对称全合成”化学-欧洲期刊。

Hayato IWADARE: "Synthesis of 18-Demethyltaxoid via Stereoselective Allylation and Intramolecular Aldol Condensation Reactions"Chemistry Letters. 817-818 (1999)

Hayato IWADARE：“通过立体选择性烯丙基化和分子内羟醛缩合反应合成 18-去甲基紫杉烷”化学快报。