芳香族求電子剤ならびに2種の不飽和型求核剤を用いるワンポット3成分連結反応の開発

使用芳香族亲电子试剂和两种不饱和亲核试剂开发一锅三组分连接反应

• 批准号: 19020065
• 负责人: 椎名 勇
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19020065/
• 关键词: 3成分連結反応; Friedel-Crafis反応; シリルエーテル; 芳香族アルデヒド; シンナミルシラン; アニソール; 四塩化ハフニウム; 4, 4-ジアリールー1-ブテン類; 芳香族求電子剤; 不飽和型求核剤; ワンポット連結反応; 疑似ホルモン型治療薬; イドキシフェン; ドロキシフェン; ラソフォキシフェン

ベンズアルデヒドにアリルシランを作用させてベンジルシリルエーテルを系内で発生させ、この中間体に対してアニソールを求核攻撃させれば連続的なFdedel-Crafts反応が進行するものと予想し、これら三者のワンポット縮合反応の検討を行った。実際に金属トリフラートの存在下で芳香族アルデヒドとアリルシランの反応をアニソール中で行った場合には過剰反応の抑制が困難であったが、金属クロリド、特に四塩化ハフニウムを触媒に用いると上記反応は円滑に促進され目的とする3成分連結体が良好な収率で得られることが分かった。さらに、同様の条件で様々な芳香族アルデヒドにアリルシランを作用させて種々のシリルエーテルを系内調製したところ、いずれの場合もこれら中間体に対する連続的なFdedel-Craftsアルキル化反応が速やかに進行し、対応する4, 4-ジアリールー1-ブテン類が高収率で得られることが分かった。シンナミルシランを第一求核剤、アニソールを第二求核剤として上記反応に適用し、さらに得られた化合物の二重結合の転位反応を行う事により抗腫瘍剤タモキシフェン類の短工程合成経路を確立した。さらに、4-ピバロイルオキシベンズアルデヒドを用いた際に得られる縮合体を鍵中間体とし、その求電子環化反応を活用して多置換テトラヒドロナフタレン型化合物を合成した。これを多置換ジヒドロナフタレンへと導きアミノ基側鎖を導入することにより、3成分連結法を活用した骨粗鬆症治療剤ナフォキシジンの人工合成を達成した。

In addition, the reaction mechanism of the three kinds of reactions is discussed. The reaction mechanism of the three kinds of reactions is discussed. In the presence of metals, aromatic hydrocarbons are difficult to suppress in the presence of metals, especially in the presence of catalysts, and the presence of 3-component linkages has a good recovery rate. In addition, under the same conditions, aromatic compounds are used to modulate the internal system of the species, and in the case of intermediate compounds, Fdedel-Crafts are used to modulate the internal system of the species, and in the case of intermediate compounds, Fdedel-Crafts are used to modulate the internal system of the species. Shinanamilsilan is the first core agent and Anisol is the second core agent, which is suitable for the above reaction. Today, a short engineering synthesis route for anti-tumor agents such as anti-tumor agents has been established for the double combination of the obtained compounds. In addition, the synthesis of 4-substituted compounds was carried out by using the intermediate of condensation and electron cyclization. The method of 3-component linkage was used to synthesize the gene for treatment of osteoporosis.

项目成果

Synthesis of the new pseudo-symmetrical tamoxifen derivatives and their anti-tumor activity

新型拟对称他莫昔芬衍生物的合成及其抗肿瘤活性

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorg Med Chem Lett 1 ; 17(9)
• 作者: Shiina;I.;Sano;Y.;Nakata;K.;Kikuchi;T.;Sasaki;A.;Ikekita;M.;Hasome;Y
• 通讯作者: Y

New Acid Catalysis for Modern Organic Chemistry

现代有机化学的新型酸催化

• 发表时间: 2008
• 作者: D.Shirotani;T.Suzuki;S.Kaizaki;椎名勇(他2名);S.Kaizaki;椎名勇(他2名);S.Kaizaki;椎名勇(他4名);椎名勇(他4名);椎名勇(他3名);Isamu SHIINA
• 通讯作者: Isamu SHIINA

Induction of mitochondria‐involved apoptosis in estrogen receptor‐negative cells by a novel tamoxifen derivative, ridaifen‐B

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2007.00709.x
• 发表时间: 2008-03
• 期刊: Cancer Science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Y. Nagahara;Isamu Shiina;Kenya Nakata;Akane Sasaki;Tomomi Miyamoto;M. Ikekita

Synthesis and pharmacological evaluation of the novel pseudo-symmetrical tamoxifen derivatives as anti-tumor agents.

新型假对称他莫昔芬衍生物抗肿瘤药物的合成及药理学评价。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Biochem Pharmacol 75
• 作者: Shiina I;Sano Y;Nakata K;Kikuchi T;Sasaki A;Ikekita M;Nagahara Y;Hasome Y;Yamori T;Yamazaki K.
• 通讯作者: Yamazaki K.

An Expeditious Synthesis of Tamoxifen, A Representative SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), via the Three-Component Coupling Reaction among Aromatic Aldehyde, Cinnamyltrimethylsilane avd β-Chlorophenetole

通过芳香醛、肉桂基三甲基硅烷和 β-氯苯乙醚之间的三组分偶联反应快速合成代表性 SERM（选择性雌激素受体调节剂）他莫昔芬

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry 15
• 作者: 今川洋;吉川友美;山内理恵子;佐々木章公;山本博文;難波康祐;西沢麦夫;橋本学;小田真隆;永浜政博;櫻井純;椎名勇;西沢麦夫;椎名勇
• 通讯作者: 椎名勇