芳香族求電子剤ならびに2種の不飽和型求核剤を用いるワンポット3成分連結反応の開発

使用芳香族亲电子试剂和两种不饱和亲核试剂开发一锅三组分连接反应

• 批准号: 19020065
• 负责人: 椎名 勇
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19020065/
• 关键词: 3成分連結反応; Friedel-Crafis反応; シリルエーテル; 芳香族アルデヒド; シンナミルシラン; アニソール; 四塩化ハフニウム; 4, 4-ジアリールー1-ブテン類; 芳香族求電子剤; 不飽和型求核剤; ワンポット連結反応; 疑似ホルモン型治療薬; イドキシフェン; ドロキシフェン; ラソフォキシフェン

ベンズアルデヒドにアリルシランを作用させてベンジルシリルエーテルを系内で発生させ、この中間体に対してアニソールを求核攻撃させれば連続的なFdedel-Crafts反応が進行するものと予想し、これら三者のワンポット縮合反応の検討を行った。実際に金属トリフラートの存在下で芳香族アルデヒドとアリルシランの反応をアニソール中で行った場合には過剰反応の抑制が困難であったが、金属クロリド、特に四塩化ハフニウムを触媒に用いると上記反応は円滑に促進され目的とする3成分連結体が良好な収率で得られることが分かった。さらに、同様の条件で様々な芳香族アルデヒドにアリルシランを作用させて種々のシリルエーテルを系内調製したところ、いずれの場合もこれら中間体に対する連続的なFdedel-Craftsアルキル化反応が速やかに進行し、対応する4, 4-ジアリールー1-ブテン類が高収率で得られることが分かった。シンナミルシランを第一求核剤、アニソールを第二求核剤として上記反応に適用し、さらに得られた化合物の二重結合の転位反応を行う事により抗腫瘍剤タモキシフェン類の短工程合成経路を確立した。さらに、4-ピバロイルオキシベンズアルデヒドを用いた際に得られる縮合体を鍵中間体とし、その求電子環化反応を活用して多置換テトラヒドロナフタレン型化合物を合成した。これを多置換ジヒドロナフタレンへと導きアミノ基側鎖を導入することにより、3成分連結法を活用した骨粗鬆症治療剤ナフォキシジンの人工合成を達成した。

我们预测，如果将烯丙基施加到苯甲醛中，以在系统中产生苄基硅烷基乙醚，而苯甲酸酯会针对该中间体会征收核定核，那么连续的FDEDEL-CRAFTS反应将进展，并检查了三个派对的一盘冷凝反应。实际上，当在金属磨损的情况下，在苯甲酸盐中进行芳香醛和烯丙基烷烷之间的反应时，很难抑制过量的反应，但是发现当金属氯化物（尤其是四氯化物）（尤其是hafnium tetrachoride）被用作催化剂时，上面的反应会顺畅地促进，并且可以平稳地促进了良好的链接。此外，通过在相似条件下将烯丙烯二硅烷施加到各种芳族醛中来制备各种硅藻，并且发现在每种情况下，这些中间体的连续FDEDEL-CRAFTS烷基化反应迅速进行，导致相应的4,4-4-4-4-4,4-二甲素lu 1-二甲甲素的高收率。使用第一亲核试剂和苯二硅硅烷将肉桂硅烷施加在上述反应中，并作为第二个亲核试剂，并通过进一步进行该化合物的双键进行重排，建立了抗肿瘤剂的短步合成途径。此外，当将4-二伏酰氧甲醛用作关键中间体时获得的融合产物，并使用亲电环化反应来合成多取代的四二烯丙烯二磷酸乙烯乙烯甲烯型型化合物。这是针对多取代的二脑二乙然的，并引入了氨基群链，从而使用三组分链接方法实现了骨质疏松症治疗的nafoxydine的人工合成。

项目成果

Synthesis of the new pseudo-symmetrical tamoxifen derivatives and their anti-tumor activity

新型拟对称他莫昔芬衍生物的合成及其抗肿瘤活性

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorg Med Chem Lett 1 ; 17(9)
• 作者: Shiina;I.;Sano;Y.;Nakata;K.;Kikuchi;T.;Sasaki;A.;Ikekita;M.;Hasome;Y
• 通讯作者: Y

New Acid Catalysis for Modern Organic Chemistry

现代有机化学的新型酸催化

• 发表时间: 2008
• 作者: D.Shirotani;T.Suzuki;S.Kaizaki;椎名勇(他2名);S.Kaizaki;椎名勇(他2名);S.Kaizaki;椎名勇(他4名);椎名勇(他4名);椎名勇(他3名);Isamu SHIINA
• 通讯作者: Isamu SHIINA

An Expeditious Synthesis of Tamoxifen, A Representative SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), via the Three-Component Coupling Reaction among Aromatic Aldehyde, Cinnamyltrimethylsilane avd β-Chlorophenetole

通过芳香醛、肉桂基三甲基硅烷和 β-氯苯乙醚之间的三组分偶联反应快速合成代表性 SERM（选择性雌激素受体调节剂）他莫昔芬

• 发表时间: 2007
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry 15
• 作者: 今川洋;吉川友美;山内理恵子;佐々木章公;山本博文;難波康祐;西沢麦夫;橋本学;小田真隆;永浜政博;櫻井純;椎名勇;西沢麦夫;椎名勇
• 通讯作者: 椎名勇