抗腫瘍活性化合物タキソ-ルの不斉全合成

抗肿瘤活性化合物紫杉醇的不对称全合成

• 批准号: 08740507
• 负责人: 椎名 勇
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08740507/
• 关键词: タキソ-ル; 抗癌剤; 炭素八員環; 不斉全合成; マイケル付加反応; 分子内アルドール反応; 分子内ピナコール反応

1971年に西洋イチイの樹皮より単離されたタキソ-ルは米国国立癌研究所において強い抗腫瘍活性を示すことが見いだされ、抗癌剤としての利用が期待される微量天然有機化合物である。筆者はタキソ-ルの中心骨格である光学活性な炭素八員環をまず最初に構築した後に引き続きAおよびC環を導入する従来報告された合成法と全く異なる新しい合成戦略を考案し、この計画に基いてタキソ-ルの不斉全合成を達成することを目的として研究を行っている。本年度はこれまでに合成した炭素八員環状化合物を出発物質とし、ここからタキソ-ルの基本骨格を合成する手法の開発を目的として種々の検討を行った。その結果、タキソ-ルのBC環部、さらにABC環部骨格の効率的な構築法を明らかとすることができた。すなわち、上記八員環状化合物に対するγ-アルコキシビニル銅錯体のマイケル付加反応によりタキソ-ルのC環部位を八員環上に導入した後ケトアルデヒドへ導き、分子内アルドール反応によって立体選択的にタキソ-ルのBC環部位が構築できることを見い出した。また、A環部位の構築については以下の新しい導入法を考案した。すなわち、まず八員環状ケトンに対しホモアリル化剤を求核付加させて高立体選択的にタキソ-ルの1位にホモアリル基および三級水酸基を導入した。さらに、シリレン架橋体を活用しここで生じる三級水酸基にシリル保護基を高収率で導入する手法を確立することができた。引き続き二重結合部位のWacker型酸化を行った後、低原子価チタンを用いる分子内閉環反応によりタキソ-ルのABC環に相当する誘導体を効率的に合成することができた。今後この新規タキサン系化合物の炭素8位に対するメチル基の立体選択的導入および炭素13位の酸素官能基化を経てすでに筆者らの明らかにしている鍵合成中間体に導くことによりタキソ-ルの不斉全合成を完結する予定である。

1971 に西イチイのBarkより単利されたタキソ-ルはAmerican National Cancer Institute においてstrongいanti-swelling The anti-cancer agent is used to show its anti-cancer activity, and the anti-cancer agent is expected to be used in trace amounts of natural organic compounds. The author, はタキソ-ルのcentric skeleton であるoptically active なcarbon eight-membered ring をまずInitially constructed した后に cited き続きA およびC ring を imported する従 to report された合成法と全くdifferentなる新しい合戦strategyを考案し、このplanにbasedいてタキソ-ルの不斉 Total synthesis をAchieve the purpose of することを and として research を行っている. This year, we synthesized the carbon eight-membered cyclic compound and produced the substances, とし and ここからタ.キソ-ルのBasic bone structure をsynthetic する technique の开発をpurpose としてkind 々の検question を行った.そのRESULTS, タキソ-ルのBC ring part, さらにABC ring part skeleton and the efficient な construction method を明らかとすることができた.すなわち, the eight-membered cyclic compound に対するγ-アルコキシビニルCucuo Body's のマイケルpay plus anti-reaction によりタキソ-ルのC ring part を8-member ring upper guide After entry into the したケトアルデヒドへguiき, intramolecular アルドールreaction によって立Body selection 択's にタキソ-ルのBC ring part がconstruct できることを见い出した.また、The construction of the A ring part is based on the following の新しい introduction method and examination case した.すなわち, まず八元寅ケトンに対しホモアリル化剤をPlease verify and pay plus させて高立The physical selection of にタキソ-ルの1st grade にホモアリルbased および tertiary water acid base を imported した.さらに, シリレン bridging body and the use of しここで生じるtertiary water acid-based にシリル protecting group and high-yield introduction of the する technique have established the することができた. After the Wacker-type acidification of the double bonding site, the low-atomic 価チタンを is used in the molecule The closed-loop reaction によりタキソ-ルのABC ring is a synthetic することができた which is quite efficient in the する inducer. In the future, new rules will be introduced for the introduction of the 8-position stereoselective stere-selective base of the 8-position carbonaceous compound and the 13-position functionalization of the 13-position hydroxyl group of the carbonate.てすでに Author らの明らかにしているKey synthesis intermediate にDirector くことによりタキソ-ルの不斉Full synthesis をComplete するPredetermined である.

项目成果

Teruaki Mukaiyama: "An Asymmetric Synthesis of the BC Ring System of 8-Epitaxoids by Way of Intramolecular Aldol and Successive Stereoselective Methylation Reactions," Chemistry Letters. 483-484 (1996)

Teruaki Mukaiyama：“通过分子内羟醛和连续立体选择性甲基化反应来不对称合成 8-外延类化合物的 BC 环系统”，《化学快报》。

Isamu Shiina: "New and Effective Synthesis of 7-Triethylsilylbaccatin III from 7β,13α-Bistriethylsiloxy-1β,2α,10β-trihydroxy-9-oxo-4 (20) ,11-taxadiene," Chemistry Letters. 223-224 (1996)

Isamu Shiina：“从 7β,13α-双三乙基甲硅烷氧基-1β,2α,10β-三羟基-9-氧代-4 (20),11-紫杉二烯新有效合成 7-三乙基甲硅烷基赤霉素 III”，化学快报 223-224 (1996)。 ）