タキソール類縁抗がん活性化合物の有効な合成法の確立

紫杉醇相关抗癌活性化合物有效合成方法的建立

• 批准号: 13740361
• 负责人: 椎名 勇
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13740361/
• 关键词: タキソール; 19-ヒドロキシタキソール; フェニルイソセリン; DPTC; CDOP; オキセリン; ビスアルドール反応; 抗がん剤; 不斉全合成; 類縁体合成; ヨウ化サマリウム; α,β-エポキシケトン

(タキソール測鎖の効率的な導入法の研究)タキソールA環部には側鎖と呼ばれるフェニルイソセリン残基が存在しており、これを効率的にバッカチンと呼ばれるタキソールの基本骨格に導入することは容易ではない。これまで、カルボジイミド等の縮合剤を用いてこの脱水反応を行った報告が幾つか存在するが、再現性の点で大きな問題が指摘されていた。我々はこの課題に取り組み、炭酸エステル誘導体であるジピリジルチオカルボネート(DPTC)を用いると上記反応が円滑に進行することを報告している。本年はさらにこの反応剤の改良を試み、炭酸アミドの酸化物等価体であるカルボニルジオキシピリドン(CDOP)が優れた脱水縮合剤として作用することを見い出し、特にこれを用いる反応は塩基の非存在下で円滑に進行することを明らかとした。(D環開裂型タキソール類縁体の合成)すでに筆者らの研究室では天然から入手容易な10-デアセチルバッカチンIIIのオキセタン部(D環部)の開裂法を活用して種々のバッカチン類縁体の調製法を開発している。これらの合成中間体とタキソール側鎖とのカップリングをDPTCを用いて行うことにより、種々のタキソール類縁体を合成した。これらの活性試験の結果から、D環部は活性発現に必須ではないことを明らかとした。(19-ヒドロキシタソール類縁体の合成)昨年度までに大量に合成した鎖状ポリオキシ化合物の分子内ビスアルドール反応(最近筆者らが開発した新手法)を行い、炭素19位に水酸基を持つ8員環状中間体を効率的に入手し、さらに、2回目の分子内ビスアルドール反応を用いて19-ヒドロキシタキソールのBC環部の合成を達成した。現在A環部の構築を試みており、引き続き側鎖とのカップリングをDPTCあるいはCDOPの存在下で行うことにより19-ヒドロキシタキソールが合成できるものと考えている。

(Study on the introduction method of the effective rate of the compound) It is easy to introduce the basic structure of the compound into the A ring. The condensation agent used in the dehydration reaction was reported to have several problems with reproducibility. We report on the development of the project, including the development of carbon dioxide (DPTC). This year, the improvement of the reaction agent, carbon acid, acid and other substances, such as carbon dioxide, carbon dioxide (Synthesis of D-ring crack type complex). Therefore, the author's laboratory has developed a new method for the preparation of D-ring crack type complex. The synthesis of these intermediates and DPTC intermediates The results of the activity test show that the activity of the D ring must be reduced. (19-A large number of intramolecular reactions of lock-type compounds have been synthesized in the past year (a new method has recently been developed by the author). The synthesis of 8-membered cyclic intermediates with 19-amino acid groups on carbon atoms has been achieved. Now, the construction of ring A is under the condition of DPTC, CDOP and 19-DPTC.

项目成果

Isamu Shiina: "Enantioselective Alkylation of Aldehydes with Diethylzinc Using a New Catalyst System,((R)-Thiolan-2-yl)diphenylmethanol and Metal Alkoxides"Chemistry Letters. 164-165 (2002)

Isamu Shiina：“使用新的催化剂体系（（R）-硫杂兰-2-基）二苯甲醇和金属醇盐对醛与二乙基锌进行对映选择性烷基化”化学快报。

Isamu Shiina: "The Catalytic Friedel-Crafts Alkylation Reaction of Aromatic Compounds with Beuzyl or Allyl Silyl Ethers Using Cl_2Si(OTf)_2 or Hf(OTf)_4"Tetrahedron Letters. 43. 6391-6394 (2002)

Isamu Shiina：“使用 Cl_2Si(OTf)_2 或 Hf(OTf)_4 进行芳香族化合物与 Beuzyl 或烯丙基甲硅烷基醚的催化 Friedel-Crafts 烷基化反应”四面体字母。

Isamu Shiina: "A New Method for the Synthesis of Carboxamides and Peptides Using 1,1'-Carbonyldioxydi[2(1H)-pyridone](CDOP)in the Absence of Basic Promoters"Tetrahedron Letters. 44. 1951-1955 (2003)

Isamu Shiina：“在没有碱性启动子的情况下使用 1,1-Carbonyldioxydi[2(1H)-pyridone](CDOP) 合成羧酰胺和肽的新方法”四面体字母。

Isamu Shiina: "An Efficient Method for the Preparation of Carboxylic Esters from Nearly Equimolar Amounts of Carboxylic Acids and Alcohols Using 2-Methyl-6-nitrobenzoic Anhydride with Triethylamine in the Presence of a Catalytic Amount of 4-(Dimethylamino

Isamu Shiina：“在催化量的 4-(二甲氨基) 存在下，使用 2-甲基-6-硝基苯甲酸酐和三乙胺，从近等摩尔量的羧酸和醇制备羧酸酯的有效方法

T. Sanji: "Helical-Sense Programming through Polysilane-Poly(triphenylmethylmethacrylate) Block Copolymers"J. Am. Chem. Soc.. 123. 12690-12691 (2001)

T. Sanji：“通过聚硅烷-聚（甲基丙烯酸三苯甲酯）嵌段共聚物进行螺旋方向编程”J。