bzip型転写因子Nrf2によるリウマチ性関節炎に対する抗炎症作用の機構

bzip型转录因子Nrf2对类风湿性关节炎的抗炎作用机制

• 批准号: 12770776
• 负责人: 片岡 浩介
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770776/
• 关键词: リウマチ性関節炎; 抗リウマチ性金製剤; ヘムオキシゲナーゼー1; 抗酸化ストレスタンパク質; グルタチオン; 転写因子; 活性酸素

金(Au)を含む抗リウマチ薬Auranofin、Aurothioglucose、Aurothiomalateは、転写因子AP-1およびNF-κBの活性を抑制することによって、TNF-α、Interleukin-1、Inteneukin-6などの炎症性サイトカインの発現を転写レベルで抑制し、その抗炎症作用を発揮すると考えられてきた。一方、われわれは、抗リウマチ性金製剤の転写因子に対する全く逆の効果すなわち、幅広い種類の細胞において転写因子bzip型転写因子Nrf2の転写活性が特異的にかつ非常に強く活性化されることを見い出した。Nrf2が活性化されることにより、heme oxygenase-1やグルタチオン合成酵素であるγ-glutamylcysteine synthetaseなどの一連の抗酸化ストレスタンパク質群の発現が誘導されることをまずあきらかにした。これらのタンパク質群は、リウマチを含む炎症反応において重大な役割を果たしている活性酸素を除去するはたらを持ち、抗炎症作用があることが近年あきらかにされつつある。したがって、Nrf2を介した抗酸化ストレスタンパク質群の発現誘導は、これらの薬剤の抗炎症作用の少なくとも一部を担っているものと思われる。また、Nrf2は各種の酸化ストレスを細胞に与えることにより誘導されることが近年あきらかにされつつあるが、抗リウマチ性金製剤によるNrf2の活性化のメカニズムは酸化ストレスによるものとはあきらかに異なることを見い出した。すなわち、酸化ストレスは、細胞内のストレス感受性因子を介してNrf2の核内への移行を促進するが、金製剤はこの活性化に関わるステップのいずれかを短絡できるらしい。その分子機構の解明はあらたな抗リウマチ薬の標的として有効である可能性があり、引き続き探究すべき課題であると思われる。

Gold (Au)-containing anti-inflammatory drugs Auranofin, Aurothioglucose, Aurothiomalate, AP-1 and NF-κB inhibit the development of inflammatory cytokines such as TNF-α, Interleukin-1 and Inteneukin-6, and inhibit the development of anti-inflammatory effects. The activity of Nrf2 is very strong, and the activity of Nrf2 is very strong. Nrf2 is activated by heme oxygenase-1 and γ-glutamylcysteine synthase, and is induced by the production of a series of anti-acidification enzymes. In recent years, the anti-inflammatory effect of anti-inflammatory drugs has been reduced. The anti-inflammatory effect of anti-inflammatory agents is partly due to the induction of anti-inflammatory effects of anti-inflammatory agents mediated by Nrf2. In recent years, Nrf2 has been activated by various kinds of acidizing agents. In addition, the receptor receptor in the cell mediates the migration of Nrf2 in the nucleus, and the receptor receptor in the cell is related to the activation of Nrf2. The molecular mechanism of the solution is to explore the possibility of the problem.

项目成果

Y.Omori et al.: "CREB-H : a novel mammalian transcription factor belonging to the CREB/ATF family and functioning via the box-B element with a liver-specific expression."Nucleic Acids Res.. 29. 2154-2162 (2001)

Y.Omori 等人：“CREB-H：一种属于 CREB/ATF 家族的新型哺乳动物转录因子，通过具有肝脏特异性表达的 box-B 元件发挥作用。”Nucleic Acids Res.. 29. 2154-2162

K.Kataoka et al.: "A set of Hox proteins interact with the Maf oncoprotein to inhibit its DNA binding, transactivation, and transforming activities."J.Biol.Chem.. 276. 819-826 (2001)

K.Kataoka 等人：“一组 Hox 蛋白与 Maf 癌蛋白相互作用，抑制其 DNA 结合、反式激活和转化活性。”J.Biol.Chem.. 276. 819-826 (2001)

K.Ishizu et al.: "Roles of disulfide linkage and calcium ion-mediated interactions in assembly and disassembly of virus-like particles composed of simian virus 40 VP1 capsid protein."J.Virol.. 75. 61-72 (2001)

K.Ishizu 等人：“二硫键和钙离子介导的相互作用在由猿病毒 40 VP1 衣壳蛋白组成的病毒样颗粒的组装和分解中的作用。”J.Virol.. 75. 61-72 (2001)

K.Kataoka et al.: "Maf and Jun nuclear oncoproteins share downstream target genes for inducing cell transformation."J. Biol. Chem.. 276. 36849-36856 (2001)

K.Kataoka 等人：“Maf 和 Jun 核癌蛋白共享诱导细胞转化的下游靶基因。”J.

K.Ishizu, et al.: "Roles of disulfide linkage and calcium ion-mediated interactions in assembly and disassembly of virus-like particles composed of simian virus 40 VP1 capsid protein."J. Virol.. 75. 61-72 (2001)

K.Ishizu 等人：“二硫键和钙离子介导的相互作用在由猿病毒 40 VP1 衣壳蛋白组成的病毒样颗粒的组装和分解中的作用。”J.