bzip型転写因子Nrf2によるリウマチ性関節炎に対する抗炎症作用の機構

bzip型转录因子Nrf2对类风湿性关节炎的抗炎作用机制

基本信息

批准号：
12770776
负责人：
片岡浩介
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

金(Au)を含む抗リウマチ薬Auranofin、Aurothioglucose、Aurothiomalateは、転写因子AP-1およびNF-κBの活性を抑制することによって、TNF-α、Interleukin-1、Inteneukin-6などの炎症性サイトカインの発現を転写レベルで抑制し、その抗炎症作用を発揮すると考えられてきた。一方、われわれは、抗リウマチ性金製剤の転写因子に対する全く逆の効果すなわち、幅広い種類の細胞において転写因子bzip型転写因子Nrf2の転写活性が特異的にかつ非常に強く活性化されることを見い出した。Nrf2が活性化されることにより、heme oxygenase-1やグルタチオン合成酵素であるγ-glutamylcysteine synthetaseなどの一連の抗酸化ストレスタンパク質群の発現が誘導されることをまずあきらかにした。これらのタンパク質群は、リウマチを含む炎症反応において重大な役割を果たしている活性酸素を除去するはたらを持ち、抗炎症作用があることが近年あきらかにされつつある。したがって、Nrf2を介した抗酸化ストレスタンパク質群の発現誘導は、これらの薬剤の抗炎症作用の少なくとも一部を担っているものと思われる。また、Nrf2は各種の酸化ストレスを細胞に与えることにより誘導されることが近年あきらかにされつつあるが、抗リウマチ性金製剤によるNrf2の活性化のメカニズムは酸化ストレスによるものとはあきらかに異なることを見い出した。すなわち、酸化ストレスは、細胞内のストレス感受性因子を介してNrf2の核内への移行を促進するが、金製剤はこの活性化に関わるステップのいずれかを短絡できるらしい。その分子機構の解明はあらたな抗リウマチ薬の標的として有効である可能性があり、引き続き探究すべき課題であると思われる。

含黄金（AU） - 含有抗疾病药物的auranofin，Aurothioglucose和Aurothiomalate已被认为可以抑制炎症细胞因子的表达，例如TNF-α，interleukin-1和Inteneukin-6在转录水平上通过抑制转录因子和NF-1和NF-1的活性在转录中抑制和NF-1的活性。另一方面，我们发现对抗雷神黄金制剂的转录因子的完全相反的影响是，BZIP型转录因子NRF2的转录活性是在广泛的细胞中专门且非常强大的。首先揭示了NRF2的激活诱导一系列抗氧化应激蛋白的表达，例如血红素加氧酶-1和谷胱甘肽合成酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。近年来，很明显，这些蛋白质具有去除活性氧的作用，这在包括风湿病在内的炎症反应中起着重要作用，并且具有抗炎特性。因此，似乎NRF2介导的抗氧化应激蛋白群的诱导至少扮演着这些药物的至少一部分抗炎作用。此外，尽管近年来已经清楚地表明，NRF2是通过对细胞施加各种氧化应激诱导的，但已经发现，抗毛发性金制剂的NRF2激活机制显然与氧化应激引起的机制显然不同。也就是说，氧化应激通过细胞内应力敏感因子促进了NRF2转移到核中，但是金制剂似乎能够短期缩短这种激活所涉及的任何步骤。阐明其分子机制可能是新型抗风湿药的目标有效的，这似乎是应该进一步探讨的问题。