恒常性維持シグナルの変換体としてのMaf転写因子の活性調節機構

Maf 转录因子活性的调节作为稳态信号的转换器

基本信息

批准号：
18055021
负责人：
片岡浩介
金额：
$ 4.42万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18055021/
关键词：
転写制御因子シグナル伝達遺伝子発現制御

项目摘要

bZIP型の転写因子ファミリーに属するMafタンパク質群は、細胞の分化・恒常性の維持にとって重要な役割を担っていることがあきらかにされており、細胞外のさまざまなシグナルを受容して活性が変化する「シグナル変換体」としての側面を持つことが示されつつある。本研究の目的は、転写因子Mafが、細胞外のさまざまなシグナルを感知してその活性を変化させる調節システムを生化学的に解明し、Mafを介した転写調節の分子機構をあきらかにすることである。前年度までに、MafAタンパク質の8カ所のリン酸化部位のうち、4カ所をリン酸化するキナーゼを同定してきたが、本年度は、残りのうちの2カ所をリン酸化するキナーゼの候補を3つ同定することができた。それらのうちの1つは、膵島β細胞において細胞外刺激に応じてその細胞内局在を変化させる可能性を見いだしており、転写因子Mafへと至るシグナル伝達経路において重要なはたらきをしていると考えられ、特に集中して解析を続けている。一方で、MafAと類縁のMafBタンパク質についてもリン酸化部位の同定を試み、MafAのタンパク質安定性の制御に関与するのと相同な部位のセリン・スレオニン残基を5つ同定したが、MafBにおいては、これらのリン酸化はタンパク質の安定性には全く影響を与えず、別の機構によって安定性が制御されることを見いだした。このことは、Mafファミリーのメンバーによってその翻訳後修飾による制御機構が全く異なること、すなわち、DECODE回路の調節システムの多様性・複雑性を示しており、今後のさらなる解明が必要である。

据揭示，属于BZIP型转录因子家族的MAF蛋白质群在维持细胞分化和稳态方面起着重要作用，并且被证明具有“信号传感器”的方面，该方面接受了各种细胞外信号并改变其活性。这项研究的目的是生化阐明转录因子MAF感受各种细胞外信号并改变其活性的调节系统，揭示了MAF介导的转录调控的分子机制。在上一年，我们已经确定了MAFA蛋白的八个磷酸化位点中的四个磷酸化的激酶，但是今年我们能够鉴定出三种磷酸化的候选激酶，这些激酶磷酸化，磷酸化了其余两个位点。其中之一发现，响应细胞外刺激而改变了其在胰岛β细胞中的亚细胞定位的可能性，并且被认为在导致转录因子MAF的信号传导途径中很重要，并且目前尤其是继续进行分析。另一方面，我们还试图鉴定与MAFA相关的MAFB蛋白的磷酸化位点，并在与控制MAFA中蛋白质稳定性的那些位点鉴定了五个丝氨酸 - 硫代蛋白残基。然而，在MAFB中，这些磷酸化对蛋白质的稳定性根本没有影响，我们发现稳定性受另一种机制调节。这表明MAF家族成员之间由于翻译后修饰引起的控制机制，即解码电路调节系统的多样性和复杂性，并且将来需要进一步澄清。