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多発性骨髄腫に特異的に見られる染色体転座の分子生物学から生化学への展開

在多发性骨髓瘤中特别观察到的染色体易位从分子生物学到生物化学的发展

基本信息

批准号：
15023218
负责人：
片岡浩介
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023218/
关键词：
多発性骨髄腫染色体転座転写制御 Maf interleukin6

项目摘要

近年、多発性骨髄腫の発症に関わると考えられる染色体転座(c-maf,mafB,cyclinD,FGF-receptor 3など)が次々と同定されつつある。しかしながら、その他の種類の血液腫瘍と比べて多発性骨髄腫においては、転座が起こった結果、どのような細胞内の変化がもたらされるのかについての知見がほとんどないのが現状である。本研究では、特に高い頻度で染色体転座が見い出されるc-maf遺伝子産物に的を絞って解析を行った。c-MafはAP-1(Fos/Jun)系のbasic-leucine zipper型転写活性化因子に属するが、そのDNA結合の特異性、細胞外刺激に対する応答など、独特の性質を数多く持っていることをこれまでにあきらかにしてきた。そこで多発性骨髄腫におけるMafの標的遺伝子を検索したところ、interleukin-6遺伝子promoter上にMafの結合配列MAREを見いだした。また、luciferase assayを用いて、interleukin-6 promoterがMARE依存的にMafにより強く活性化されることをあきらかにした。interleukin-6はMafの直接の標的遺伝子であり、多発性骨髄腫のautocrine増殖因子として働いている可能性が示唆された。実際にc-maf locusに転座を持つ多発性骨髄腫細胞株において、c-Mafタンパク質が過剰に発現していることは確認できたが、多発性骨髄腫細胞株は培養が比較的困難で、生化学的な解析を行うために安定した状態で大量に供給することが難しいことも判明した。これを克服するため、膵臓由来のインスリン産生腫瘍細胞株やグルカゴン産生腫瘍細胞株がMafタンパク質を比較的高いレベルで発現していることがわかったので、今後は、これらをモデル系として用い、得られた結果を逐次、多発性骨髄腫細胞株へフィードバックして確認してゆくという方策をとる計画である。

In recent years, the disease of polychondrosis has been linked to chromosomal receptors (c-maf, mafB, cyclinD, FGF-receptor 3など).しかしながら, そのhis kind of blood tumor, と than べて polyphyllous bone swelling, においては, 転区が出こった results , どのような intracellular の変化がもたらされるのかについての知见がほとんどないのがcurrent situation である. This study focuses on the analysis and analysis of the c-maf genetic product of the chromosome with high frequency. c-Maf AP-1 (Fos/Jun) series basic-leucine zipper type activating factor genus するが, そのDNA binding specificity, extracellular stimulation に対する応 Answer など、Unique nature を多多くhold っていることをこれまでにあきらかにしてきた.そこでPolychondrosis におけるMafのtarget 缝子を検SO したところ, interleukin-6 缝子promoter上にMafのcombination arrangement MAREを见いだした.また, luciferase assay いて, interleukin-6 promoter がMARE-dependent にMaf により强くactivation されることをあきらかにした. Interleukin-6 is a direct target of the genetic disease, and the autocrine proliferative factor of polychondrosis is a possible indicator.実记にc-maf locusに転seatをholdつPolychondrosis cell lineにおいて, c-Mafタンパク性が多剰に発成していることはconfirmationできたが, polychondrosis It is difficult to culture osteoarthritis cell lines, and it is difficult to analyze and analyze biochemically, and it is difficult to determine the stable status and supply of large amounts of cells.これを overcomes するため, 赵臓 origin is のインスリン’s tumor cell line やグルカゴン’s production The quality of the tumor cell line is relatively high.たので, future は, これらをモデル type として Use い, get られた results を successively, multiple 発性The osteoarthritis cell line has been confirmed and planned.