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幼若Tリンパ球の「無の選択」から探る新しい細胞内遺伝子産物感知機構

从未成熟T淋巴细胞的“无选择”探索出一种新的细胞内基因产物传感机制

基本信息

批准号：
13877049
负责人：
高濱洋介
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

Tリンパ球の分化途上において、TCR遺伝子の再構成に失敗し抗原受容体を発現できない細胞クローンがどのように排除されるのか明らかにすべく、TCRα鎖V遺伝子断片とJ遺伝子断片のあいだでおこる再構成エクソン間結合部位の構造をImmunoscope法により解析した。その結果、正常マウスのCD4+CD8+胸腺細胞では成熟Tリンパ球と同様に、TCRα鎖mRNAのコドンフレーム適合性が確立していたが、TCR-Cα遺伝子欠失マウスの幼若CD4+CD8+胸腺細胞のTCRα鎖mRNAはV-J間コドンフレーム適合性が全く確立されていなかった。これらの結果から、幼若Tリンパ球には、全長のα産物を合成できコドンフレームの適合したmRNAが優先的に蓄積される能動的過程が存在することが示された。この時、TCR-Cα欠損マウス同様「正と負の選択」を欠損した、TCRリガンドMHC欠損マウスやTCR信号伝達分子ZAP-70欠損マウスのCD4+CD8+胸腺細胞、更にはTCRα鎖と会合してTCR分子を構成するTCRβ欠損マウスのCD4+CD8+胸腺細胞では、TCR-Cα遺伝子欠失マウスと同様CD4+CD8+胸腺細胞期で分化が停止しているのにも関わらず、正常マウスのCD4+CD8+胸腺細胞と同じく完全なTCRα遺伝子再構成におけるコドンフレーム適合性の確立が見られた。これらの結果から、TCRα遺伝子再構成におけるコドンフレーム適合性確立は、TCR信号に従った「正と負の選択」の不在下で正常に見られ、α産物の合成を要するのにかかわらずβ産物は全く不要であることが明らかになった。すなわち、(1)既知の「正と負の選択」とは独立した、TCRα発現の成功・不成功に基づいてTCR発現失敗クローンを排除する分化制御機構が存在し、(2)この制御はTCRβ鎖との会合に依存しないα産物センサー機能によって担われていることが示唆された。

The structure of the binding site between the TCRα and V gene fragments and J gene fragments was analyzed by Immunoscope method. Results: Normal CD4 + CD8 + thymocytes were found to be mature T lymphocytes, TCRα-lock mRNA was found to be suitable for T lymphocytes, and TCR α-lock mRNA was found to be fully suitable for T lymphocytes in juvenile CD4 + CD8 + thymocytes. The results show that there is an active process for the synthesis of full-length α-products and the preferential accumulation of mRNA. TCR-C α deficiency is the same as "positive and negative selection" deficiency, TCRα deficiency is the same as "positive and negative selection" deficiency. Normal CD4 + CD8 + thymocytes are identical to complete TCRα gene recombination. TCRα-product recombination is established as a result of TCR α-product recombination. TCR α-product recombination is established as a result of TCR α-product recombination. (1) the existence of a differentiated control mechanism for the known "positive and negative selection" and the independent, successful and unsuccessful TCRα generation;(2) the existence of a differentiated control mechanism for the TCR α generation failure and the exclusion of the TCR α generation failure; and (3) the existence of a differentiated control mechanism for the TCR β generation function and the dependence of the control mechanism on the convergence of the TCRβ lock and the α product.