Tリンパ球の分化選択制御に基づくがん治療法の開発

基于T淋巴细胞分化选择控制的癌症治疗的发展

• 批准号: 14030060
• 负责人: 高濱 洋介
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030060/
• 关键词: Tリンパ球; 細胞分化; 胸腺; 遺伝子治療; ケモカイン; CCL19; 正と負の選択; 免疫療法

どのようにして免疫系にがん抗原を非自己として識別させ有効な抗がん免疫応答を惹起させるか、また、どのようにして悪性腫瘍の増殖シグナルを細胞死シグナルへとスイッチさせるかを命題に、本研究では、Tリンパ球の分化と選択を支配するシグナル伝達機構の解明を目的とした。この目的でまず、HY-TCRトランスジェニックマウスおよびAND-TCRトランスジェニックマウスにて、正の選択・負の選択・無の選択のそれぞれがみられる遺伝的背景のマウスを作製し、CD4+CD8+胸腺細胞を単離してRNAを調製し、マイクロアレイ法によって遺伝子発現解析を行った。得られた結果より、特に正の選択がひきおこされるCD4+CD8+胸腺細胞のみで高い発現がみられるいくつかの遺伝子を抽出した。それらの遺伝子を対象に改めてRT-PCR法により発現解析を行ったところ、少なくとも3つの新規遺伝子がTリンパ球系列に特異的に発現される遺伝子であるとともに、正の選択プロセスに特異的に発現される遺伝子であることがわかった。現在、遺伝子の強制発現系、ノックアウトマウスの作製、予測される遺伝子産物に対する抗体の作製を進めることによって、これらTリンパ球特異的遺伝子の機能解析を進めている。また、マウス胎仔胸腺器官をリアルタイムで観察する技術を開発することで、胸腺からのTリンパ球移出を制御する分子機構を解析した。その結果、新生仔胸腺にて成熟したTリンパ球が胸腺外へと移出するためにCCR7リガンドケモカインが主要な役割を果たすことを明らかにした。また、CCR7リガンドは髄質の血管内皮や血管周囲間充織に成熟Tリンパ球を誘引することで胸腺移出に関与する可能性が示唆された。加えて、CCR7に依存しない成熟Tリンパ球の胸腺外移出機構の存在も示された。

ど の よ う に し て immune system に が ん antigen を he と し て recognition さ せ have sharper な resistance が ん immune 応 answer を provoked さ せ る か, ま た, ど の よ う に し て 悪 sex is swollen sores の raised colonization シ グ ナ ル を cell death シ グ ナ ル へ と ス イ ッ チ さ せ る か に を proposition, this study で は, T リ ン パ ball の differentiation と sentaku を dominate す る シ グ ナ ル 伝 の solution of institutions For the purpose of を と た た. こ の purpose で ま ず, HY - which is the ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス お よ び AND - which is the ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス に て, is の sentaku, negative の sentaku, no の sentaku の そ れ ぞ れ が み ら れ る but 伝 background の マ ウ ス を し, CD4 + CD8 + thymic cells を 単 from し て RNA を modulation し, マ イ ク ロ ア レ The analysis of the occurrence of 伝 subpositions in によって notation を line った. Have ら れ た results よ り, に is の sentaku が ひ き お こ さ れ る CD4 + CD8 + thymic cells の み で high い 発 now が み ら れ る い く つ か の heritage 伝 son を spare し た. そ れ ら の posthumous son 伝 を change like に seaborne め て rt-pcr method に よ り 発 now line analytical を っ た と こ ろ, less な く と も 3 つ の new rules but 伝 son が T リ ン パ ball series に specific に 発 now さ れ る posthumous son 伝 で あ る と と も に, is の sentaku プ ロ セ ス に specific に 発 now さ れ る heritage 伝 son で あ る こ と が わ か っ た. Now, but 伝 の 発 now, compulsory ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の system, to measure さ れ る heritage 伝 zi chan content に す seaborne る を into the antibody の cropping め る こ と に よ っ て, こ れ ら T リ ン パ ball specific heritage 伝 son の function analytical を into め て い る. ま た, マ ウ ス tire tsai thymus organ を リ ア ル タ イ ム で す was 観 る technology を open 発 す る こ と で, thymus か ら の T リ ン パ ball out を suppression す る molecular institutions を parsing し た. そ の results, newborn larvae thymus に て mature し た T リ ン パ ball が thymus outer へ と removed す る た め に when the CCR7 リ ガ ン ド ケ モ カ イ ン が main な "を cut fruit た す こ と を Ming ら か に し た. ま た, when the CCR7 リ ガ ン ド は marrow qualitative の endothelial や vascular filling knit between weeks 囲 に mature T リ ン パ ball を decoys す る こ と で thymus removed に masato and す が る possibility in stopping さ れ た. The presence of えて, CCR7に dependent on <s:1> な えて mature Tリ <e:1> パ globule <s:1> thymus exhalation mechanism indicates された.

项目成果

Ueno, T., et al.: "Role for CCR7 ligands in the emigration of newly ganerated T lymphocytes from the thymus"Immunity. 16. 205-218 (2002)

Ueno, T. 等人：“CCR7 配体在新产生的 T 淋巴细胞从胸腺迁移中的作用”免疫。

Ueno, T., et al.: "In Basic Cell Culture Protocols"Humana Press, NJ, USA (in press). (2003)

Ueno, T. 等人：“基本细胞培养方案”Humana Press，新泽西州，美国（正在印刷中）。

Akamatsu, Y., et al.: "Deletion of the RAG2 C-terminus leads to impaired lymphoid development in mice"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100. 1209-1214 (2003)

Akamatsu, Y., et al.：“RAG2 C 末端的删除导致小鼠淋巴发育受损”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 100. 1209-1214 (2003)