T細胞補助刺激分子を介した調節性T細胞機能制御

通过 T 细胞共刺激分子控制调节性 T 细胞功能

• 批准号: 15659113
• 负责人: 石井 直人
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659113/
• 关键词: T細胞; 免疫寛容; OX40リガンド; 制御性T細胞

自己免疫疾患やアレルギーは免疫寛容機構によって防御されているが、免疫寛容が破綻すると、それら疾患が発症すると考えられている。しかし、免疫寛容維持と破綻の分子機構の詳細は明らかではない。我々は最近、T細胞副刺激分子であるOX40が免疫寛容破綻に直接的に関与する可能性を示した。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。CD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞はT細胞活性化を抑制することにより、生体の免疫寛容を維持する。Treg細胞が恒常的にOX40を発現することから、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウス内ではTreg細胞を共移入しても、全く腸疾患発症は抑制できないことが分かった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させた。以上の結果より、OX40刺激による免疫寛容破綻のひとつの機序として、Treg細胞依存性免疫寛容解除が関与していることが分かった。さらにOX40L過剰刺激はがん免疫を増強することが示された。

The immune system is not immune to disease. The molecular mechanism of immune tolerance maintenance and flaw is detailed. Recently, we have shown the possibility that OX40, a T-cell accessory stimulatory molecule, is directly involved in immune tolerance. This study was carried out to elucidate the mechanism of T cell immune tolerance in mice. CD25-positive CD4-positive regulatory (Treg)T cells suppress T cell activation, and maintain immune tolerance in the organism. Treg cell function in the presence of constant OX40 expression and the correlation between Treg cell function and OX40 expression was studied. The results showed that wild-type T cell activation was inhibited in the presence of APC, while OX40L-Tg T cell activation was inhibited in the presence of APC. In addition, CD25-negative CD4-positive T cells and Treg cells are not damaged by RAG2, and the function of Treg cells in vivo is investigated. RAG2 deficiency results in complete suppression of CD25-negative CD4-positive T cell migration, inflammatory bowel disease progression, Treg cell co-migration, and Treg cell immune capacity maintenance. OX40L-Tg/RAG2 is deficient in Treg cells and is inhibited in intestinal diseases. OX40-OX 40L binding in vivo is a functional flaw in Treg cells. The above results show that OX40 stimulation is related to the release of Treg cell-dependent immune tolerance OX40L is an over-stimulation, and over-stimulation.

项目成果

Kikuchi, K., Ishii, N., Asao, H., Sugamura, K.: "Identification of AMSH-LP containing a Jabl/MPN domain metalloenzyme motif."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 637-643 (2003)

Kikuchi, K.、Ishii, N.、Asao, H.、Sugamura, K.：“含有 Jabl/MPN 结构域金属酶基序的 AMSH-LP 的鉴定。”Biochem.Biophys.Res.Commun. 306. 637-643

Takeda, I., Ine, S., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.: "Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory and non-regulatory T cells"J.Immunol.. 172. 3580-3589 (2004)

Takeda, I.、Ine, S.、Killeen, N.、Ndhlovu, L.C.、Murata, K.、Satomi, S.、Sugamura, K.、Ishii, N.：“OX40-OX40L 相互作用在调节中的不同作用

Andarini, S., Kikuch, T., Nukiwa, M., Pradono, P., Suzuki, T., Ohkouchi, S., Inoue, A., Maemondo, M., Ishii, N., Saijo, Y., Sugamura, K., Nukiwa, T.: "Adenovirus Vector-Mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immun

Andarini, S.、Kikuch, T.、Nukiwa, M.、Pradono, P.、Suzuki, T.、Ohkouchi, S.、Inoue, A.、Maemondo, M.、Ishii, N.、Saijo, Y.、

Kato, H., Kojima, H., Ishii, N., Hase, H., Imai, Y., Fujibayashi, T., Sugamura, K., Kobata, T.: "Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations"J.Clin.Immunol.. (印刷中). (2004)

Kato, H.、Kojima, H.、Ishii, N.、Hase, H.、Imai, Y.、Fujibayashi, T.、Sugamura, K.、Kobata, T.：“OX40L 对 B 细胞在持久性中的重要作用重复同种免疫后同种抗体的产生“J.Clin.Immunol..（印刷中）。（2004）

Kanazawa C, Morita E, Yamada M, Ishii N, Miura S, Asao H, Yoshimori T, Sugamura K.: "Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 848-856 (2003)

Kanazawa C、Morita E、Yamada M、Ishii N、Miura S、Asao H、Yoshimori T、Sugamura K.：“STAM 和 Hrs、哺乳动物 E 类 Vps 蛋白缺陷对受体下调的影响”Biochem.Biophys.Res。