間質性肺炎および炎症性腸疾患感受性遺伝子の同定

间质性肺炎和炎症性肠病易感基因的鉴定

基本信息

批准号：
15012204
负责人：
石井直人
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012204/
关键词：
炎症性腸疾患間質性肺炎 OX40リガンド制御性T細胞

项目摘要

本研究者が作製したOX40L遺伝子導入(Tg)マウスはC57BL/6系統依存的に炎症性腸疾患(IBD)および間質性肺炎を加齢とともに自然発症する。DBA/2やBALD/c系統では全く発症せず、すなわちヒト疾患と同様な特定遺伝背景依存的な発症を示す。従って、OX40L遺伝子導入で疾患を発症する感受性系統と疾患を発症しない抵抗性系統を交配することによって、間質性肺炎およびIBDの感受性遺伝子を同定することが可能になる。本研究では、通常の遺伝子連鎖解析法に則ってマウスにおける上記2疾患の感受性/抵抗性遺伝子を同定する。今年度は、疾患感受性であるC57B/6遺伝子背景OX40L-Tgマウスを疾患抵抗性マウス系統であるBALB/cマウスと交配し、交雑F2を約600匹作成した。F2マウスのうちでOX40L-Tgマウスのみ(300匹)を解析対象とし、疾患が発症する20週齢以後に上記2疾患の発症の有無を判定する。現在、各個体の疾患発症の有無を検索中である。一方、IBDの発症とOX40シグナルの関連性を明らかにするためにクローン病マウスモデルとして知られる実験的IBDを施行した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入するとクローン病様IBDを発症するが、CD25陽性制御性(Treg)T細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスではTreg細胞を共移入しても、IBD発症を全く抑制できなかった。以上の結果より、OX40L-TgマウスにおけるIBD発症のひとつの機序として、OX40L過剰(あるいは異所性)発現がTreg細胞依存性免疫寛容を破綻させる可能性が示唆された。

由研究人员生产的OX40L基因转基因（TG）小鼠会自发发展炎症性肠病（IBD）和间质性肺炎，并且以C57BL/6线依赖性方式自发。它在DBA/2或秃头/C菌株中根本没有发展，这意味着它表现出与人类疾病相似的特定遗传背景依赖性发作。因此，通过与OX40L基因转移和不发展疾病的抗疾病发展的易感线条，可以鉴定出易感基因间质性肺炎和IBD。在这项研究中，根据常规的遗传连锁分析方法确定了上述两种疾病的敏感性/抗性基因。今年，用耐疾病的小鼠菌株BALB/C繁殖了疾病敏感的C57B/6基因背景OX40L-TG小鼠，并产生了大约600个交叉的F2。在F2小鼠中，仅分析了OX40L-TG小鼠（300），并且在疾病发作20周后确定上述两种疾病的存在或不存在。目前，我们正在寻找每个人的存在或不存在疾病。同时，对实验性IBD（称为克罗恩病小鼠模型）进行了管理，以阐明IBD发作与OX40信号之间的关联。仅将CD25阴性的CD4阳性T细胞移植到RAG2缺陷型小鼠中会发展出克罗恩病的类似IBD，但与CD25阳性调节（Treg）T细胞共转移，完全抑制了Treg细胞的能力，可维持免疫耐受性。但是，在OX40L-TG/RAG2缺陷型小鼠中，共转移Treg细胞并未抑制IBD的发作。这些结果表明，OX40L的过量（或异位）表达可能会分解Treg细胞依赖性免疫耐受性，作为在OX40L-TG小鼠中开发IBD的机制。