間質性肺炎および炎症性腸疾患責任遺伝子の同定

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間質性肺炎および炎症性腸疾患(IBD)はともに原因不明の重篤な疾患である。本研究者が作製したOX40L遺伝子導入(Tg)マウスはC57BL/6(B6)系統依存的に間質性肺炎とIBDを加齢とともに自然発症する。BALB/cなどの他の系統では全く発症せず、すなわちヒト疾患と同様に特定の遺伝背景依存的な疾患発症を示す。従って、OX40L遺伝子導入で疾患を発症する感受性系統と疾患を発症しない抵抗性系統を交配することによって、間質性肺炎およびIBDの感受性遺伝子を同定することが可能になる。本研究の目的は、マウスにおける上記2疾患の感受性/抵抗性遺伝子の同定である。疾患感受性であるB6背景OX40L-Tgマウスを疾患抵抗性マウス系統であるBALB/cマウスと交配し、((B6xBALB/c)F1xB6)N2マウスを900匹作製した。N2マウスのうちで遺伝子型がOX40L-Tgマウス(350匹)を抽出し、B6系統OX40L-Tgマウスが100%疾患を発症する20週齢に達した時点で、疾患発症の有無を検索した。その結果、B6-N2-OX40L-Tgマウスの3分の2に間質性肺炎とIBDの発症を認めた。そこで疾患重症度を指標とした遺伝子連鎖解析を行い、間質性肺炎発症関連遺伝子座1ヶ所とIBD発症関連遺伝子座3カ所を同定した。IBD発症関連遺伝子座の1ヶ所についてはその部位の遺伝子型と疾患発症の有無との相関が、χ^2検定でP<10^<-7>と、極めて有意であった。加えて、同部位がヒトIBD感受性遺伝子座として報告されている部位と完全に一致することが判明した。そこで、疾患感受性系統と抵抗性系統の2系統マウス間で同部位に存在する遺伝子群の塩基配列の相違を比較したところ、IBD発症を規定する有力な候補遺伝子が同定された。