がん免疫における生体内免疫寛容制御機構の解明

阐明癌症免疫中的体内免疫耐受控制机制

• 批准号: 15023205
• 负责人: 石井 直人
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023205/
• 关键词: T細胞; 免疫寛容; OX40シグナル; がん免疫

生体は自己のがん細胞に対して免疫寛容となっている。しかしながら、免疫寛容維持と破綻の分子機構は明らかではなく、その解明はがん免疫制御において重要な研究課題である。我々は最近、T細胞副刺激分子であるOX40が免疫寛容破綻に直接的に関与する可能性を示した。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。CD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞はT細胞活性化を抑制することにより、生体の免疫寛容を維持する。マウスにおいて人為的にその細胞集団を除去すると、自己免疫発症を促すばかりでなく、がん免疫を増強することが知られている。Treg細胞が恒常的にOX40を発現することから、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。さらに、OX40L-Tg-RAG2欠損マウス(各組織にOX40L高発現したリンパ球欠損マウス)にTreg細胞と通常のCD4陽性T細胞を移入したところ、in vivoにおいても抑制機能が発揮できないことが分かった。他のグループの報告によりTreg細胞関連免疫寛容ががん免疫をも抑制することが明らかにされていることから、人為的OX40刺激によりがん免疫を増強できる可能性が高い。実際に、マウスにメラノーマ細胞を移植・腫瘍形成後に、腫瘍内にウイルスベクターを用いてOX40L遺伝子を導入すると、腫瘍増殖速度が著しく抑制されることが分かった。OX40刺激はがん免疫を増強することが明らかになった。

The body <s:1> its own がん cells に are immune to <s:1> て with となって る る る. し か し な が ら flaw, immune understanding let maintain と の molecular institutions は Ming ら か で は な く, そ の interpret は が ん immune suppression に お い な important research problem て で あ る. The recent T cell parapirator であるOX40が immune tolerance flaw に direct に relationship and する possibility を show た た. そ こ で, OX40 シ グ ナ ル に よ る T cell immune understanding let flaw institutions の interpret を purpose と し て, this study を be applied し た. Cd25-positive CD4-positive suppressive (Treg)T cells を T cell activation を inhibition する とによ とによ, and the <s:1> immune tolerance of the body を maintenance する. マ ウ ス に お い て man-made に そ の cells sets 団 を remove す る と, their immune 発 を promote す ば か り で な く, が ん immune を raised strong す る こ と が know ら れ て い る. Treg cells が constant に OX40 を 発 now す る こ と か ら, Treg cells function と OX40 シ グ ナ ル に what ら か の masato even sex が あ る と え test and OX40L 発 now tip cells (APC) in the presence of antigen で の Treg cells function を beg し 検 た. そ の results, wild type マ ウ ス origin in the presence of APC で は T cell activation inhibition of unseen fruit を 発 swing し た が Treg cells, Tg OX40L - マ ウ ス origin in the presence of APC で は く suppress all unseen fruit が 発 swing で き な い こ と を see い だ し た. さ ら に, Tg OX40L - - RAG2 owe damage マ ウ ス (organizations に OX40L high 発 now し た リ ン パ ball owe loss マ ウ ス) に を と Treg cells usually positive の CD4 T cells into し た と こ ろ, the in vivo に お い て も inhibition function が 発 swing で き な い こ と が points か っ た. He の グ ル ー プ の report に よ り Treg cells masato even immune understanding let が が ん immune を も inhibit す る こ と が Ming ら か に さ れ て い る こ と か ら, artificial stimulation of OX40 に よ り が ん immune を raised strong で き が high い る possibilities. Be interstate に, マ ウ ス に メ ラ ノ ー を マ cells transplantation, swollen sores に, after the formation of swollen sores in に ウ イ ル ス ベ ク タ ー を with い て OX40L heritage 伝 son を import す る と, swollen sores raised breeding speed が し く inhibit さ れ る こ と が points か っ た. OX40 stimulates がん がん immunity を, strengthens する とが とが and ら になった になった.

项目成果

Takeda, I., Ine, S., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.: "Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory and non-regulatory T cells"J.Immunol.. 172. 3580-3589 (2004)

Takeda, I.、Ine, S.、Killeen, N.、Ndhlovu, L.C.、Murata, K.、Satomi, S.、Sugamura, K.、Ishii, N.：“OX40-OX40L 相互作用在调节中的不同作用

Kanazawa C, Morita E, Yamada M, Ishii N, Miura S, Asao H, Yoshimori T, Sugamura K.: "Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 848-856 (2003)

Kanazawa C、Morita E、Yamada M、Ishii N、Miura S、Asao H、Yoshimori T、Sugamura K.：“STAM 和 Hrs、哺乳动物 E 类 Vps 蛋白缺陷对受体下调的影响”Biochem.Biophys.Res。

Ishii, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Sato, T., Kamanaka, M., Sugamura, K.: "OX40(CD134)and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses"Eur.J.Immunol.. 33. 2372-2381 (2003)

Ishii, N.、Ndhlovu, L.C.、Murata, K.、Sato, T.、Kamanaka, M.、Sugamura, K.：“OX40 (CD134) 和 OX40 配体相互作用在体内 Th2 反应过程中发挥佐剂作用”Eur。

Kikuchi, K., Ishii, N., Asao, H., Sugamura, K.: "Identification of AMSH-LP containing a Jab1/MPN domain metalloenzyime motif."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 637-643 (2003)

Kikuchi, K.、Ishii, N.、Asao, H.、Sugamura, K.：“含有 Jab1/MPN 结构域金属酶基序的 AMSH-LP 的鉴定。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 637-643

Kato, H., Kojima, H., Ishii, N., Hase, H., Imai, Y., Fujibayashi, T., Sugamura, K., Kobata, T.: "Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations"J.Clin.Immunol.. (印刷中). (2004)

Kato, H.、Kojima, H.、Ishii, N.、Hase, H.、Imai, Y.、Fujibayashi, T.、Sugamura, K.、Kobata, T.：“OX40L 对 B 细胞在持久性中的重要作用重复同种免疫后同种抗体的产生“J.Clin.Immunol..（印刷中）。（2004）