脱ユビキチン化酵素AMSH、AMSH-LPによるタンパク質分解機構の解明

通过去泛素化酶 AMSH 和 AMSH-LP 阐明蛋白质降解机制

• 批准号: 19044005
• 负责人: 石井 直人
• 金额: $ 4.35万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044005/
• 关键词: ユビキチン化タンパク質; タンパク質分解; 脱ユビキチン化酵素; 神経変性疾患

本研究者は以前に、脱ユビキチン化酵素AMSHの遺伝子欠損マウスを作製した。その結果, 同マウスが神経変性疾患を発症することを見出した。さらなる解析により、AMSH欠損マウスの変性神経細胞内にユビキチン化タンパクが蓄積していることが分かった。これらの事実は、脱ユビキチン化酵素AMSHが、基質タンパク質のタンパク分解を制御することにより、神経細胞生存・維持に重要な役割を担っていることを示唆する。また、申請者はAMSHのファミリー分子AMSH-LPを遺伝子単離し、AMSH-LPがAMSHと同等の脱ユビキチン化酵素活性を有することを見いだした。また, AMSH-LPが神経組織に比較的広範囲に発現することを確認した。そこで、AMSH-LP遺伝子欠損マウスを作成し, 神経系の異常について解析を行った。しかし, 1歳齢までの種々の週齢で解析を行ったが, 神経組織に明らかな異常は認められず, またAMSH欠損マウスの観察された神経細胞内にユビキチン化タンパク質の蓄積も認められなかった。また, 2歳齢まで観察を続けたが神経系の異常を疑わせる所見は得られなかった。さらに, AMSHとAMSH-LPの2重欠損マウスを作成したが, AMSHの単独欠損マウスに認められる所見と同程度の神経変性疾患様の症状と組織学的神経変性を認めるのみで, AMSH-LP欠損による疾患増悪効果は観察されなかった。従って, AMSH-LPは神経組織に発現するにも関わらずAMSHのような重要な機能を有しておらず, AMSHとAMSH-LPには機能的相違が存在するものと考えられだ。

研究人员先前为去泛素酶AMSH生成了基因缺陷小鼠。结果，发现小鼠患有神经退行性疾病。进一步的分析表明，泛素化蛋白在AMSH缺陷小鼠的退化神经元内积累。这些事实表明，去泛素酶AMSH通过控制底物蛋白的蛋白水解在神经元存活和维持中起重要作用。申请人还分离了AMSH家族分子AMSH-LP，发现AMSH-LP具有与AMSH相当的去泛素酶活性。也证实，AMSH-LP在神经组织中相对广泛。因此，创建了缺乏AMSH-LP基因的小鼠，并对神经系统中的异常进行了分析。然而，尽管在多达一岁的不同周中进行了分析，但在神经组织中未发现明显的异常，并且在AMSH缺陷型小鼠的观察到的神经元细胞中未观察到泛素化蛋白的积累。此外，观察一直持续到2岁，但没有发现发现神经系统异常。此外，我们创建了AMSH和AMSH-LP的两倍缺陷小鼠，但仅显示出神经退行性疾病样的症状和组织学神经退行性的症状，与在AMSH-LP的小鼠中发现的程度相同，没有观察到疾病加剧效果。因此，尽管AMSH-LP在神经组织中表达，但它没有像AMSH这样的重要功能，并且认为AMSH和AMSH-LP之间存在功能差异。

项目成果

BTLA, HVEMに対するモノクローナル抗体の作製

抗 BTLA 和 HVEM 单克隆抗体的生产

• 发表时间: 2007
• 作者: Toyoshima;M.;et. al.;井草龍太郎;入江正寛;井草龍太郎;青木淳
• 通讯作者: 青木淳

c-Cbl-Dependent Monoubiquitination and Lysosomal Degradation of gp130

• DOI: 10.1128/mcb.01784-07
• 发表时间: 2008-06
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: Yoshinori Tanaka;N. Tanaka;Y. Saeki;Keiji Tanaka;M. Murakami;T. Hirano;N. Ishii;K. Sugamura

STAM1/2 double knockout mice enhance inflammatory reaction.

STAM1/2双敲除小鼠炎症反应增强。

• 发表时间: 2007
• 作者: Toyoshima;M.;et. al.;井草龍太郎;入江正寛;井草龍太郎;青木淳;井草龍太郎
• 通讯作者: 井草龍太郎

STAM1/2 regulate the innate immunity through TLR4 and TLR9 signaling

STAM1/2 通过 TLR4 和 TLR9 信号传导调节先天免疫

• 发表时间: 2008
• 作者: Toyoshima;M.;et. al.;井草龍太郎
• 通讯作者: 井草龍太郎

Co-inhibitory roles for Glucocorticoid-induced TNF receptor(GITR)in CDld-dependent natural killer T cells

CD1d依赖性自然杀伤T细胞中糖皮质激素诱导的TNF受体(GITR)的共抑制作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: Eur. J. Immunol. 38
• 作者: Chen;S. et.al.
• 通讯作者: S. et.al.