心臓における知覚神経の形成機序の解明とこれに基づく除神経心臓の神経再生療法の確立

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心臓知覚神経の形成機序本研究ではまず(1)心臓知覚神経の発生過程を知覚神経特異的免疫染色であるcalcitonin gene related peptide(CGRP)やsubstance Pを用いて解析した(2)神経成長因子の中で知覚神経の発達と同様に発現変化する因子をスクリーニングし、その結果nerve growth factor (NGF)が候補として挙がった。そこで(3)NGFを欠失させた際の知覚神経の動態・表現型の解析(NGFノックアウトマウスの解析)(4)さらに心臓でNGFを過剰発現させた際の知覚神経の回復の効果(心臓特異的NGFトランスジェニックマウスによるrescue実験)を明らかとした。これらの検討により心臓知覚神経の発生で心筋細胞から産生されるNGFが必要不可欠な分子であることが解明された。糖尿病性心臓知覚障害の分子機構上記の結果を踏まえ糖尿病モデルで知覚神経障害にいたる機構、神経障害時の再生に必要な因子の解明を行うこととした。まず(1)ストレプトゾトシン投与により糖尿病モデルマウスを作成し、心臓内NGF発現量、および心臓知覚神経系の変化を解剖、機能両面より解析した。つぎに(2)糖尿病ラットの心臓にNGF発現プラスミドを遺伝子導入し知覚神経の回復の効果を検討した。これらの結果、糖尿病心ではNGF産生が50%程度減少しており、そのため知覚神経の除神経、無症候性心筋虚血が惹起されていることが解明された。また同病態はNGFの遺伝子導入により改善した。本研究内容は日本循環器学会(YIA受賞)、米国心臓病学会などにおいて発表され、論文としてはCirculation.2006;114(22):2351-63.に掲載された。また日本経済産業新聞(2007年2月9日付)などマスメディアにも取り上げられ大きな反響を呼んだ。