細胞内輸送障害是正に着目した難治性心疾患治療法の開発
以纠正细胞内转运障碍为重点的顽固性心脏病治疗方法的开发
基本信息
- 批准号:18659222
- 负责人:
- 金额:$ 2.11万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Exploratory Research
- 财政年份:2006
- 资助国家:日本
- 起止时间:2006 至 2008
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
難治性心疾患の一部は遺伝子変異による機能性タンパクの細胞内輸送障害に起因する。そこで本研究では、生体タンパクの細胞内輸送障害にっいて、病因となる遺伝子変異と細胞内輸送障害に関わる分子間の機能連関異常を解明するとともに、その異常を是正するためのペプチドや低分子化合物のスクリーニングシステムを開発し、それに基づく治療薬の開発を目的とした。本年度は以下の成果を得た。QT延長症候群患者に見出された2種の変異について、それらがいずれもこれまでに知られていない新たなメカニズムで細胞内輸送障害を来すこと、すなわち1種はゴルジ体内でのサブユニット結合異常を来すこと、他の1種はER内貯留を来すことを明らかにした。また、点変異体を作製し、それらを用いた機能解析から、前者はLeuリピートの構造異常によること、後者は新たなER貯留シグナルが産生されることによることを解明した。ついで、それらの変異イオンチャネルにmyc-tagを付加した遺伝子を安定して発現する細胞株を樹立し、これを用いてチャネル輸送障害を解除する低分子化合物のスクリーニング系を開発した。種々の変異体を用いた実験から、このスクリーニング系が細胞表面に発現したチャネルの定量的測定を可能とすることを確認した。ついでこれらの細胞株を用いて、約3,000種の低分子化合物の一次スクリーニングを行い10種の候補化合物を同定した。そこで、さらに二次スクリーニングを進めると共に、8,000種の低分子化合物のスクリーニングを実施している。一方、Brugada症候群患者に見出されたサルコレンマタンパク変異による機能変化を検討したところ、当該遺伝子変異は心筋Naチャネル複合体のイオンチャネル機能変化を来すこと、スモールサブユニット(SCN1B)およびMOG1と結合することを見出した。
One of the causes of refractory cardiac disease is intracellular transport impairment. The purpose of this study is to explain the abnormality of the intracellular transport disorder in the body and the cause of the disease, as well as the abnormality of the functional connection between molecules.るとともに、その性を是正するためのペプチドや Low molecular compound のスクリーニングシステムを开発し, それに记づくtreatment薬の开発をpurposeとした. The following achievements were achieved this year. There are two types of patients with QT prolongation syndrome: されたの変different について and それらがいIntracellular transport barrier 1 type of harmed すこと, すなわちはゴルジ内でのサブユニット combination It is often used as a すこと, and its の1 kind はER internal storage を来すことを明らかにした.また, point 変variant をproduced し, それらを用いたfunctional analysis から, the former はLeuリピートのstructural variant Chang によること, the latter is a new たなER storage シグナルがproduces されることによることを解明した. Myc-tag cell lineをEstablishment and これをUse いてチャネル to transport obstacles and remove するlow molecular compound のスクリーニング system を开発した. Allogeneic allogeneic sterilization and sterilization cell surface Quantitative measurement of the surface is possible and confirmation is possible. The company's cell lines are used, and about 3,000 low-molecular-weight compounds are used in the first batch of 10 kinds of candidate compounds.そこで, さらに二スクリーニングを入めると公に, 8,000 kinds of low molecular compounds のスクリーニングを実士している. On the one hand, patients with Brugada syndrome should be aware of the symptoms of the disease, and should be aware of the symptoms of the disease.チャネル Complex のイオンチャネル Functionalization を来すこと、スモールサブユニット(SCN1B)およびMOG1と合することを见出した.
项目成果
期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A compound heterozygous mutation in KCNQ1 associated with long QT syndrome
KCNQ1复合杂合突变与长QT综合征相关
- DOI:
- 发表时间:2008
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:佐藤光希;他
- 通讯作者:他
Cardiac ankyrin repeat protein gene (ANKRDl)mutations inhypertrophic cardiomyopathy
肥厚型心肌病中的心脏锚蛋白重复蛋白基因(ANKRD1)突变
- DOI:
- 发表时间:2009
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Ueda K;Arimura T
- 通讯作者:Arimura T
A novel mutation in KCNQ1 associated with a potent dominant negative effect as the basis for the LQT1 form of the long QT syndrome
- DOI:10.1111/j.1540-8167.2007.00889.x
- 发表时间:2007-09-01
- 期刊:
- 影响因子:2.7
- 作者:Aizawa, Yoshiyasu;Ueda, Kazuo;Antzelevitch, Charles
- 通讯作者:Antzelevitch, Charles
Role of HCN4 channel in preventing ventricular arrhythmia
- DOI:10.1038/jhg.2008.16
- 发表时间:2009-02
- 期刊:
- 影响因子:3.5
- 作者:K. Ueda;Y. Hirano;Y. Higashiuesato;Yoshiyasu Aizawa;Takeharu Hayashi;Natsuko F. Inagaki;T. Tana;Y. Ohya;S. Takishita;H. Muratani;M. Hiraoka;A. Kimura
- 通讯作者:K. Ueda;Y. Hirano;Y. Higashiuesato;Yoshiyasu Aizawa;Takeharu Hayashi;Natsuko F. Inagaki;T. Tana;Y. Ohya;S. Takishita;H. Muratani;M. Hiraoka;A. Kimura
Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy
- DOI:10.1016/j.bbrc.2007.03.128
- 发表时间:2007-05-25
- 期刊:
- 影响因子:3.1
- 作者:Arimura, Takuro;Hayashi, Takeharu;Kimura, Akinori
- 通讯作者:Kimura, Akinori
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- 影响因子:0
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吉藤 元
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