心臓部位特異的発現遺伝子群のカタログ化とその医学的意識に関する研究

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心筋に強く発現する新規遺伝子群の単離とその構造解析を目的とした。心室筋と骨格筋との間でのsubtractionにより得られた新規遺伝子由来のcDNAクローンに対するゲノム遺伝子を単離し、その構造解析を行い、また特発性心筋症患者における疾患関連多型ないし変異の検索を行った。本年度の特記すべき研究成果として、以下のものが上げられる。1.心筋特異的ミオシンフォスタファーゼ(PPM1)サブユニット(M21)の単離と機能解析:心筋特異的に発現するM21を単離したが、そのゲノム遺伝子を単離したところ、PPlMラージサブユニット(M130)遺伝子(MYPT2)と同一の遺伝子にコードされること、すなわちMYPT2遺伝子第13イントロン内にM21の第1エクソンが存在することが判明した。ついでスキンドファイバーを用いた系でM21の機能を検討したところ、平滑筋型スモールサブユニットM20と同様に、心筋型M21も収縮増強機能を有していた。2.心筋特異的ネブリン様遺伝子の解析:心筋特異的に発現するネブリン様遺伝子(ネブレット)を単離した。そのゲノム遺伝子は全28エクソンにより構成されるが、特発性心筋症患者を対象とした変異ないし多型検索の結果、肥大型心筋症患者1名にZ帯ドメイン内のフレームシフト変異を見出した。この変異は健常者集団には存在しないため、疾患関連変異であると考えられた。一方、ネブレット遺伝子多型のひとつ(Asn654Lys)のLysホモ接合体の頻度は健常者群1.2%に対して、非家族性拡張型心筋症患者群では7.6%と有意に増加していることから、疾患関連多型であることが示唆された。3.タイチン遺伝子の解析:タイチンの心筋特異的アイソフォームをコードするゲノム遺伝子構造を決定し心筋症患者群における変異検索を行ったところ、肥大型心筋症患者群の約1%、拡張型心筋症患者群の約3%に疾患関連変異を見出した。