難治性心疾患の病態形成に関連したゲノム多様性の解明と治療戦略の開発

阐明与顽固性心脏病发病机制相关的基因组多样性并制定治疗策略

基本信息

批准号：
18018012
负责人：
木村彰方
金额：
$ 5.63万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、特発性心筋症、特挙性不整脈、心筋梗塞などの難治性心疾患の発症ないし進展に関連する遺伝子群を同定し、それらの機能解析を通じて病態形成機構を解明するとともに、その知見に立脚した治療戦略の開発を目的とする。本年度の主な研究成果は以下のとおりである。1.昨年度までに網羅的マイクロサテライト解析によって見出したMI-1座内の遺伝子AについてのSNP解析から、プロモーター領域のSNPが心筋梗塞と関連することを見出していたが、本年度は患者一対照数を増やして(患者630-対照1230)本SNPが冠動脈硬化症と関連することを確認し、また、別の日本人集団(患者1,110-対照2,120)および韓国人集団(患者830-対照750)でも関連することを見出した。さらに、当該SNPは遺伝子Aの転写活性に関わること、SNPによって核内因子との結合性が異なることを解明した。2.機能連関から候補遺伝子を選択する手法によって、新たに4種の拡張型心筋症原因遺伝子(FHL2,LMN4A,ILK,BMP10)および1種の肥大型心筋症原因遺伝子(OBSCN)を発見し、それぞれの変異による機能異常を解明した。3.トランスジェニックマウスの系を用いて心筋細胞のCa感受性を亢進することで肥大型心筋症の病態形成に至ることを見出したが、この効果にはPP1MのM110サブユニットのリン酸化制御が関わることを明らかにした。一方、PP1Mのラージサブユニット(M110,M130)とスモールサブユニット(M20,M21A,M21B)との結合特異性はサブユニット間で異なることを明らかにするとともに、それぞれの結合ドメインをマッピングした。4.高安動脈炎や慢性関節リウマチの疾患感受性遺伝子であるIKBLの機能解析を行い、これがスプライシングに関わる因子であることを見出した。

这项研究将确定与耐火心脏病的发作或进展有关的基因组，例如特发性心肌病，特殊心律不齐和心肌梗死，并通过功能分析阐明发病机理，并旨在基于这些发现制定治疗策略。今年的主要研究结果如下。 1。通过全面的微卫星分析发现的MI-1基因座的SNP分析直到去年发现，启动子区域的SNP与心肌梗死有关，但是今年，我们增加了患者对照的数量（患者630-Control 1230）（1230患者1230）证实，该SNP与冠状动脉粥样硬化的人相关，并与冠状动脉粥样硬化相关，并发现了日本的患者，并发现了（与日本coronarsoscloriss）相关。 2,120）和韩国人口（患者830控制750）。此外，揭示了SNP参与基因A的转录活性，并且核因子的结合特性取决于SNP。 2。通过从功能连锁中选择候选基因，发现了四个新的心肌病（FHL2，LMN4A，ILK，BMP10）的新基因，并发现了肥厚性心肌病（淫秽）的一个基因，并发现了每个突变引起的功能异常。 3。我们发现，使用转基因小鼠系统提高心肌细胞的CA敏感性会导致肥厚性心肌病的形成，并发现这种作用涉及PP1M的M110亚基的磷酸化调节。另一方面，揭示了大型亚基（M110，M130）与PP1M的小亚基（M110，M130）和小亚基（M20，M21A，M21B）之间的结合特异性在亚基之间有所不同，并且映射了每个亚基的结合域。 4。IKBL的功能分析是一种疾病易感性基因，用于高山动脉炎和类风湿关节炎，是与剪接有关的一个因素。