心臓部位特異的発現遺伝子群のカタログ化とその医学的意義に関する研究

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心血管系疾患の病因候補遺伝子として、心筋に強く発現する新規遺伝子の単離を行い、その全長cDNA構造、ゲノム構造、組織特異的発現性等を解析し、また機能が予測されるものについては機能解析を行った。H452は心筋と骨格筋に特異的に発現し、5エクソンのゲノム構造で、155アミノ酸をコードし、第4染色体にマップされた。一方、H660は心筋、脳、骨格筋に発現し、12エクソン構造で、504アミノ酸をコードし、第3染色体にマップされた。これら2種は既知遺伝子と全く相同性がないものであった。これに対してH5は、心筋と脳に特異的に発現し、16エクソン構造をとり16p13にマップされたが、転写開始とスプライシングの違いにより、3種のアイソフォームをコードするものであり、細胞増殖の制御に関連するNdrファミリーの一員と考えられた。これらとは別に、最も詳細な解析を行ったのはH602(心筋特異的ミオシンファスファターゼM21サブユニット)であるが、これは非筋型M130サブユニット(MYPT1)に結合し、心筋および平滑筋で収縮のカルシウム感受性を亢進させた。さらにin vivoでの機能解析を目的として、この遺伝子をマウスαミオシンプロモーター下に連結しトランスジェニックマウス(TGM)を作製した。3系のTGMが作られたが、最も高発現系であったF0マウスは心肥大と徐脈を来たして死亡した。一方、残る2系統の子孫でも一部に徐脈と突然死が観察されているため、このTGMは肥大心に伴う不整脈の動物モデルとなると考えられた。なお、M21サブユニット遺伝子およびM130サブユニット遺伝子の全域にわたる変異検索を行ったが、特発性心筋症患者に特異的な変異は見出されなかった。