心臓部位特異的発現遺伝子群のカタログ化とその医学的意義に関する研究

心脏区域特异性表达基因编目及其医学意义研究

• 批准号: 12024207
• 负责人: 木村 彰方
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12024207/
• 关键词: 特発性心筋症; 肥大型心筋症; サルコメア; 拡張型心筋症; 筋収縮; カルシウム感受性; 変異; 多型

心血管系疾患の病因候補遺伝子として、心筋に強く発現する新規遺伝子の単離を行い、その全長cDNA構造、ゲノム構造、組織特異的発現性等を解析し、また機能が予測されるものについては機能解析を行った。H452は心筋と骨格筋に特異的に発現し、5エクソンのゲノム構造で、155アミノ酸をコードし、第4染色体にマップされた。一方、H660は心筋、脳、骨格筋に発現し、12エクソン構造で、504アミノ酸をコードし、第3染色体にマップされた。これら2種は既知遺伝子と全く相同性がないものであった。これに対してH5は、心筋と脳に特異的に発現し、16エクソン構造をとり16p13にマップされたが、転写開始とスプライシングの違いにより、3種のアイソフォームをコードするものであり、細胞増殖の制御に関連するNdrファミリーの一員と考えられた。これらとは別に、最も詳細な解析を行ったのはH602(心筋特異的ミオシンファスファターゼM21サブユニット)であるが、これは非筋型M130サブユニット(MYPT1)に結合し、心筋および平滑筋で収縮のカルシウム感受性を亢進させた。さらにin vivoでの機能解析を目的として、この遺伝子をマウスαミオシンプロモーター下に連結しトランスジェニックマウス(TGM)を作製した。3系のTGMが作られたが、最も高発現系であったF0マウスは心肥大と徐脈を来たして死亡した。一方、残る2系統の子孫でも一部に徐脈と突然死が観察されているため、このTGMは肥大心に伴う不整脈の動物モデルとなると考えられた。なお、M21サブユニット遺伝子およびM130サブユニット遺伝子の全域にわたる変異検索を行ったが、特発性心筋症患者に特異的な変異は見出されなかった。

Cardiovascular system diseases の cause alternate heritage 伝 son と し て, strong heart muscle に く 発 now す る new rules but 伝 son の 単 from を い, そ の full-length cDNA structure, ゲ ノ ム structure and organization specific 発 now を analytical し, ま が た function to measure さ れ る も の に つ い て は line function analytical を っ た. H452 は heart muscle と skeletal muscle に specific に 発 し now, 5 エ ク ソ ン の ゲ ノ ム tectonic で, 155 ア ミ ノ acid を コ ー ド し, chromosome 4 に マ ッ プ さ れ た. One party, H660 は heart muscle, 脳, skeletal muscle に 発 し now, 12 エ ク ソ ン tectonic で, 504 ア ミ ノ acid を コ ー ド し, chromosome 3 に マ ッ プ さ れ た. Youdaoplaceholder2 れら two kinds of <s:1> known relics 伝 are と totally く identical がな れら <s:1> <s:1> であった であった であった であった であった であった であった であった. こ れ に し seaborne て H5 は, heart muscle と 脳 に specific に 発 し now, 16 エ ク ソ ン tectonic を と り 16 p13 に マ ッ プ さ れ た が, planning to write started と ス プ ラ イ シ ン グ の violations い に よ り, three の ア イ ソ フ ォ ー ム を コ ー ド す る も の で あ り, cell rights colonization の suppression に masato even す る Ndr フ ァ ミ リ ー の one と exam え ら れ た. こ れ ら と は don't に line, the most も detailed analytical を な っ た の は H602 (heart muscle specific ミ オ シ ン フ ァ ス フ ァ タ ー ゼ M21 サ ブ ユ ニ ッ ト) で あ る が, こ れ は non reinforced M130 サ ブ ユ ニ ッ ト (MYPT1) に し, heart muscle お よ び smooth muscle で 収 shrinkage の カ ル シ ウ ム susceptibility を hyperthyroidism さ せ た. さ ら に in vivo で の function analytical を purpose と し て, こ の posthumous son 伝 を マ ウ ス alpha ミ オ シ ン プ ロ モ ー タ ー に link under し ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス (TGM) を cropping し た. 3 series の TGM が as ら れ た が, most high も 発 で あ っ た F0 マ ウ ス は heart hypertrophy と pulse を to xu た し て death し た. Side, 2 sons system の で residual る も a pulse と に xu suddenly die が 観 examine さ れ て い る た め, こ の TGM は heart hypertrophy に with う are not the whole pulse の animal モ デ ル と な る と exam え ら れ た. な お, M21 サ ブ ユ ニ ッ ト posthumous son 伝 お よ び M130 サ ブ ユ ニ ッ ト posthumous son 伝 の global に わ た る - different 検 cable line を っ た が, 発 sex heart muscle disease patients に specific な - out different は さ れ な か っ た.

项目成果

Akai J,Makita N,Sakurada H, et al.: "A novel SCN5A mutation associated with idiopathic ventricular fibrillation without typical ECG findings of Brugada syndrome."FEBS Letter. 479. 29-34 (2000)

Akai J、Makita N、Sakurada H 等人：“一种与特发性心室颤动相关的新型 SCN5A 突变，但没有典型的 Brugada 综合征心电图表现。”FEBS 信函。

Lee WH,Hwang TH,Kimura A, et al.: "Different expressivity of a ventricular essential light chain gene Ala57Gly mutation in familial hypertrophic cardiomyopathy."Am,Heart J,. 141. 184-189 (2001)

Lee WH、Hwang TH、Kimura A 等人：“家族性肥厚型心肌病中心室必需轻链基因 Ala57Gly 突变的不同表达。”Am，Heart J，。

Kimura A,Itoh-Satoh M,Hayashi T, et al.: "Molecular etiology of idiopathic cardiomyopathy in Asian populations."J Cardiol.. (in press).

Kimura A、Itoh-Satoh M、Hayashi T 等人：“亚洲人群特发性心肌病的分子病因学”。J Cardiol..（出版中）。

Arimura T,Nakamura T,Hiroi S, et al.: "Characterization of human nebulette gene : apolymorphism in an actin-binding motifis associated with non-familial idiopathic dilated cardiomyopathy."Hum.Genet.. 107. 440-451 (2000)

Arimura T、Nakamura T、Hiroi S 等人：“人类星云基因的特征：肌动蛋白结合基序的多态性与非家族性特发性扩张型心肌病相关。”Hum.Genet.. 107. 440-451 (2000)

Arimura T,Suematsu N,Zhou YB, et al.: "Identification, characterization and functional analysis of heart-specific myosin light chain phosphatase small subunit."J.Biol.Chem.. (in press).

Arimura T、Suematsu N、Zhou YB 等人：“心脏特异性肌球蛋白轻链磷酸酶小亚基的鉴定、表征和功能分析”。J.Biol.Chem..（出版中）。