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タンパク輸送に着目した心筋疾患治療戦略の開発

以蛋白质转运为重点的心肌疾病治疗策略的开发

基本信息

批准号：
21659197
负责人：
木村彰方
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

心筋疾患の病因となる細胞内タンパク輸送障害に関わる分子間の機能連関異常を解明するとともに、その異常を是正する低分子化合物をスクリーニングし治療薬のシーズを得ることを目的とした。不整脈患者に見出したKvLQT1チャネル変異による細胞内輸送障害を是正する低分子化合物をELISA法でスクリーニングする系を開発し、これを用いて約8,000件の低分子化合物をスクリーニングして32件の候補化合物を得たが、いずれの低分子化合物とも細胞内輸送障害の解除効果は小さく、COPIおよびCOPIIの機能修飾効果は認められなかった。一方、不整脈の新規原因遺伝子としてSLMAP変異を見出したため、当該変異、健常人にも認められるSLMAP多型、および正常SLMAPを用いてSCN5Aチャネルの機能変化を検討した。その結果、正常およびSLMAP多型はSCN5Aチャネルの機能を亢進するが、変異SLMAPでは亢進効果が減弱していた。また、遺伝子導入細胞を用いて、変異SLMAPはSCN5Aチャネルの細胞表面への発現性を抑制することを明らかにした。さらに、不整脈患者にSCN3B変異を見出したが、この変異もSLMAP変異と同様にSCN5Aチャネルの発現性を抑制した。これらのことは、SLMAPおよびSCN3BがSCN5Aチャネルの細胞内輸送を担うことを示唆するが、SLMAPはSCN5Aとは結合性を示さなかった。これとは別に、不整脈を合併する拡張型心筋症に見出されたZASP変異はSCN5Aの機能を抑制すること、ZASPとSCN5Aは結合性を示さないものの細胞内で複合体を形成することを明らかにした。また、ミオシン脱リン酸化酵素小サブユニットによる心肥大病態はROCK阻害剤で、LMNA変異による心不全病態はCa増感剤の投与によって改善出来ることを遺伝子改変マウスを用いてin vivoで証明した。

The cause of cardiac muscle disease: intracellular transport impairment, molecular functional link abnormality, molecular dysfunction, and molecular dysfunction. The system was developed using approximately 8,000 low molecular weight compounds (LMWCs) and 32 candidate compounds (LMWCs), and the results of removing intracellular transport barriers were identified by functional modification of COPI and COPII. The reason for the change in SLMAP is that the SLMAP polymorphism is detected when the SLMAP polymorphism is detected. The SLMAP polymorphism is detected when the SLMAP polymorphism is detected. The SLMAP polymorphism is detected when the SLMAP polymorphism is detected when the SLMAP polymorphism is detected. As a result, the normal SLMAP polytype SCN5A has increased its function, while the abnormal SLMAP has decreased its function. The expression of SCN5A in cells was inhibited by SLMAP. SCN3B is different from SCN 5A, and SCN 5B is different from SCN5A. SLMAP SCN3B SCN5A SCN 5B SCN5A SCN 5B SCN 5B SCN5A SCN 5B SCN 5N 5B SCN ZASP is a complex of cellular proteins that can inhibit the function of SCN5A. In vivo, it is proved that the enzyme can be used in vivo to improve the immune function.