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タンパク輸送に着目した心筋疾患治療戦略の開発

以蛋白质转运为重点的心肌疾病治疗策略的开发

基本信息

批准号：
21659197
负责人：
木村彰方
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

心筋疾患の病因となる細胞内タンパク輸送障害に関わる分子間の機能連関異常を解明するとともに、その異常を是正する低分子化合物をスクリーニングし治療薬のシーズを得ることを目的とした。不整脈患者に見出したKvLQT1チャネル変異による細胞内輸送障害を是正する低分子化合物をELISA法でスクリーニングする系を開発し、これを用いて約8,000件の低分子化合物をスクリーニングして32件の候補化合物を得たが、いずれの低分子化合物とも細胞内輸送障害の解除効果は小さく、COPIおよびCOPIIの機能修飾効果は認められなかった。一方、不整脈の新規原因遺伝子としてSLMAP変異を見出したため、当該変異、健常人にも認められるSLMAP多型、および正常SLMAPを用いてSCN5Aチャネルの機能変化を検討した。その結果、正常およびSLMAP多型はSCN5Aチャネルの機能を亢進するが、変異SLMAPでは亢進効果が減弱していた。また、遺伝子導入細胞を用いて、変異SLMAPはSCN5Aチャネルの細胞表面への発現性を抑制することを明らかにした。さらに、不整脈患者にSCN3B変異を見出したが、この変異もSLMAP変異と同様にSCN5Aチャネルの発現性を抑制した。これらのことは、SLMAPおよびSCN3BがSCN5Aチャネルの細胞内輸送を担うことを示唆するが、SLMAPはSCN5Aとは結合性を示さなかった。これとは別に、不整脈を合併する拡張型心筋症に見出されたZASP変異はSCN5Aの機能を抑制すること、ZASPとSCN5Aは結合性を示さないものの細胞内で複合体を形成することを明らかにした。また、ミオシン脱リン酸化酵素小サブユニットによる心肥大病態はROCK阻害剤で、LMNA変異による心不全病態はCa増感剤の投与によって改善出来ることを遺伝子改変マウスを用いてin vivoで証明した。

の heart muscle disease etiology となる intracellular タンパク conveying handicap of に masato わる intermolecular の abnormal function even masato を interpret するとともに, その is abnormal をする low molecular compound をスクリーニングし treatment 薬のシーズを have ることを purpose とした. Not whole に vein patients see a した KvLQT1 チャネル - different による intracellular delivery handicap of を is するを ELISA method of low molecular compounds でスクリーニングする started を発し, これを with いて about 8000 の low molecular compound をスクリーニングして 32 をの alternate compounds have たが, いずれの low molecular compounds The effect of とと on the relief of intracellular transport disorders is <s:1> small, and the effect of COPIおよびCOPII on the modification of functions is <s:1> recognized められなめられなったった. Pulse の side, not the whole cause of the new rules but 伝として SLMAP - out different をしたため, when the - vision, the healthy normal にも recognize められる SLMAP polymorphism, および normal SLMAP を with いて SCN5A チャネルの function - the を beg し検た. その results, normal および SLMAP polymorphism は SCN5A チャネルをの function hyperfunction するが, - different SLMAP では hyperthyroidism unseen fruit が abate していた. また, but 伝 import cells を using いて, - different SLMAP は SCN5A チャネルの cell surface への発 now sex を inhibit することを Ming らかにした. さらに patients, not the whole pulse に SCN3B - out different をしたが, この - different も SLMAP variations with others in different とに SCN5A チャネルの発 now sexual を inhibit した. これらのことは, SLMAP および SCN3B が SCN5A チャネルの intracellular delivery を bear うことを in stopping するが, SLMAP は SCN5A とは associativity を shown さなかった. これとは don't に, not the whole pulse を merger する company, zhang core muscle disease に shows された ZASP - different は SCN5A の function を inhibit すること, ZASP と SCN5A は associativity を shown さないもので complex をの cell formation することを Ming らかにした. また, ミオシンリ off small サン acidification enzyme ブユニットによる heart hypertrophy pathological は ROCK resistance against tonic で, LMNA - different による heart insufficiency pathological は Ca rights are tonic の cast to によって improve out ることを heritage 伝 child change - マウスを with いて in vivo で prove した.