高発がん家系の解析

癌症高发家庭分析

• 批准号: 06280116
• 负责人: 木村 彰方
• 金额: $ 13.44万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06280116/
• 关键词: がん多発家系; マイクロサテライト不安定性; がん抑制遺伝子; ミスマッチ修復酵素; 継世代変異

我国におけるがん多発家系の実態調査を行い、これらの家系由来の試料収集とそれを用いた主原因遺伝子変異の同定を目的とした解析を行った。がん患者の家族歴調査を行い、我国におけるがん患者の1〜2%はがん多発家系に由来することを明らかにした。また小児がん登録調査により、小児奇形腫は部位をとわずダウン症候群の合併率が高いことを見出した。大腸がんにおけるマイクロサテライト不安定性はがん多発家系に由来する場合に特に高率に観察されることを確認した。hMSH2およびhMLH1ゲノム遺伝子の全構造を明らかにし、これにもとづいて大腸がんにおける変異を検索し、顕著なマイクロサテライト不安定性を示す腫瘍の一部にこれらの遺伝子に継世代変異を検出した。一方体細胞変異の検索からマイクロサテライト不安定性を示す大腸がんではp53およびAPC遺伝子変異がむしろ低率であることを明らかにした。またがん多発系由来の大腸がんの半数にはマイクロサテライト不安定性が観察されないことを示し、ミスマッチ修復酵素系以外の主原因遺伝子の存在を示唆した。一方がん多発家系由来の乳がんの一部にp53あるいはBRCA1遺伝子の体細胞変異を検出したが、それぞれの家系内における発がん部位は、主遺伝子毎に異なるパターンをとることが示された。また乳がんはその前がん病変の時点で既にmonoclonalであることを見いだした。一方、網膜芽細胞腫におけるRB遺伝子変異は継世代変異、新生配偶突然変異、体細胞変異間で検出率や性状には相違を認めなかった。さらに、p53およびRB遺伝子あるいはヒト単一染色体を種々のヒトがん細胞株に導入し、その特性変化は細胞株毎に異なるパターンをとることを示し、がん抑制遺伝子の機能が組織特異性であること、すなわちがん多発家系において継世代変異を認めるがん抑制遺伝子毎に発がんの集積する臓器パターンが異なることとの関連が示唆された。またマウスTリンパ腫を決定する遺伝子座(Tlsm-1)をIL4R近傍にマップした。

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