難治性心疾患の病態形成に関連したゲノム多様性の解明と治療戦略の開発

阐明与顽固性心脏病发病机制相关的基因组多样性并制定治疗策略

• 批准号: 17019016
• 负责人: 木村 彰方
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17019016/
• 关键词: 心筋梗塞; マイクロサテライト; 心筋症; 感受性遺伝子; 不整脈; 心不全; ミオシン脱リン酸化酵素; 高血圧

網羅的マイクロサテライト解析でこれまでに心筋梗塞との関連が確認された5座位について、新たなマーカーを設定し関連解析を行った。その結果、3座位について周辺マーカーでも関連が確認された。うち1座位には平滑筋の増殖や分化に関連することが示唆されている遺伝子が存在することから、この遺伝子についてSNP検索とのSNP関連解析を行ったところ、新規に発見したアミノ酸置換を伴う多型が心筋梗塞と有意な関連を示した。この関連は、冠動脈硬化が比較的軽症な群、女性、非喫煙者でより強いため、低リスク集団における感受性遺伝要因であることが示唆された。これとは別の座位では高脂血症を伴う群により強い関連を認めたが、そこには脂質代謝に関連する遺伝子が存在した。昨年度までにBMP10多型と高血圧性心筋症との関連を見出したが、本年度は多型の機能解析を行った結果、BMP10がZ帯に発現すること、Tcapタンパクと結合すること、高血圧性心筋症関連多型はTcap結合性を半減し、細胞外へのBMP10分泌を増加すること、細胞外に分泌されたBMP10はラット心筋初代培養細胞に肥大とサルコメア整合性の促進をもたらした。また、既知の心筋症関連遺伝子との機能連関を指標として新規原因遺伝子の探索を行ったところ、タイチンN2B領域結合タンパクであるCRYAB,FHL2それぞれの遺伝子に心筋症関連変異を見出し、それらの変異でタイチンとの結合性が低下することを明らかにした。難治性不整脈関連変異の機能解析の一環であるコンピューターシミュレーションにより、HCN4は徐脈時の不整脈発生を抑える機能があることが示唆された。一方、ミオシン脱リン酸化酵素サブユニットの解析を行い、平滑筋型スモールサブユニットM20は心筋型スモールサブユニットM21、骨格筋型ラージサブユニットM130と同じ遺伝子からスプライシングの違いによって生じることが判明した。また、M20、M21のいずれもがM130と結合することが判明した。

为五个基因座设定了一个新的标记，该标记以前通过全面的微卫星分析和相关分析与心肌梗塞相关。结果，还确认了三个基因座的外围标记的链接。由于一个基因座的基因被认为与平滑肌增殖和分化有关，因此对该基因进行SNP搜索进行了SNP关联分析，并且新发现的具有氨基酸替代的新发现的多态性与心肌梗死显着相关。这种关联表明，冠状动脉粥样硬化是低风险人群中易感遗传因素，因为它在相对温和的群体，妇女和非吸烟者中更强。另一个基因座与高脂血症更加密切相关，但是有与脂质代谢相关的基因。直到去年，我们发现BMP10多态性与高血压心肌病之间存在关系，但是今年我们对多态性进行了功能分析。 BMP10在Z带中表达，与TCAP蛋白结合，高血压心肌病相关的多态性减半TCAP结合并增加了细胞外BMP10分泌，细胞外分泌的BMP10促进了主培养的肥大和SaroMere的主培养基整合性。此外，当我们使用与已知心肌病相关的基因作为指标搜索新的致病基因时，我们发现了Cryab和FHL2基因中与心肌病相关的突变，这些突变是Titin N2B区域结合的蛋白质，并揭示了这些突变减少了与替肽的结合。计算机模拟是与性心律失常相关突变功能分析的一部分，表明HCN4具有抑制心动过缓期间心律不齐的发育的功能。另一方面，对肌球蛋白去磷酸化酶亚基的分析表明，平滑肌小亚基M20是由与心肌小亚基M21和骨架肌肉肌肉大的亚基M130的剪接基因差异引起的。还发现M20和M21都与M130结合。

项目成果

The haplotype block, NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA, within the class III-class I boundary region of the human major histocompatibility complex may control susceptibility to hepatitis C virus associated dilated cardiomyopathy

人类主要组织相容性复合体的 III 类-I 类边界区域内的单倍型块 NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA 可能控制对丙型肝炎病毒相关扩张型心肌病的易感性

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tissue Antigens 66
• 作者: Shichi D;Kikkawa FE;Ota M;Katsuyama Y;Kimura A;Matsumori A;Kulsky JK;Naruse KT;Inoko H
• 通讯作者: Inoko H

Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy

• DOI: 10.1007/s10974-005-9018-5
• 发表时间: 2005-12-01
• 期刊: JOURNAL OF MUSCLE RESEARCH AND CELL MOTILITY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Matsumoto, Yuji;Hayashi, Takeharu;Kimura, Akinori
• 通讯作者: Kimura, Akinori

A novel mutation in FKBP12.6 binding region of the human cardiac ryanodine receptor gene (R2401H) in Japanese patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

日本儿茶酚胺能多形性室性心动过速患者人心脏兰尼碱受体基因 (R2401H) FKBP12.6 结合区的新突变

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int J Cardiol 99
• 作者: Aizawa Y;Ueda K;Komura S;Washizuka T;Chinushi M;Inagaki N;Matsumoto Y;Hayashi T;Takahashi M;Nakano N;Yasunami M;Kimura A;Hiraoka M;Aizawa Y
• 通讯作者: Aizawa Y

Spontaneous T wave alterans in a patient with Brugada syndrome--responses to intravenous administration of class I antiarrhythmic drug, glucose tolerance test, and atrial pacing.

布鲁格达综合征患者自发性 T 波交替——对 I 类抗心律失常药物静脉注射、葡萄糖耐量试验和心房起搏的反应。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Cardiovasc.Electrophysiol 16
• 作者: Nishizaki M;Fujii H;Sakurada H;Kimura A;Hiraoka M
• 通讯作者: Hiraoka M

αB-crystallin in dilated cardiomyopathy

αB-晶状体蛋白在扩张型心肌病中的作用

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun (印刷中)
• 作者: Inagaki N;Hayashi T;Arimura T;Koga Y;Takahashi M;Shibata H;Teraoka K;Chikamori T;Yamashina A;Kimura A
• 通讯作者: Kimura A