難治性心疾患の病態形成に関連したゲノム多様性の解明と治療戦略の開発

阐明与顽固性心脏病发病机制相关的基因组多样性并制定治疗策略

• 批准号: 17019016
• 负责人: 木村 彰方
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17019016/
• 关键词: 心筋梗塞; マイクロサテライト; 心筋症; 感受性遺伝子; 不整脈; 心不全; ミオシン脱リン酸化酵素; 高血圧

網羅的マイクロサテライト解析でこれまでに心筋梗塞との関連が確認された5座位について、新たなマーカーを設定し関連解析を行った。その結果、3座位について周辺マーカーでも関連が確認された。うち1座位には平滑筋の増殖や分化に関連することが示唆されている遺伝子が存在することから、この遺伝子についてSNP検索とのSNP関連解析を行ったところ、新規に発見したアミノ酸置換を伴う多型が心筋梗塞と有意な関連を示した。この関連は、冠動脈硬化が比較的軽症な群、女性、非喫煙者でより強いため、低リスク集団における感受性遺伝要因であることが示唆された。これとは別の座位では高脂血症を伴う群により強い関連を認めたが、そこには脂質代謝に関連する遺伝子が存在した。昨年度までにBMP10多型と高血圧性心筋症との関連を見出したが、本年度は多型の機能解析を行った結果、BMP10がZ帯に発現すること、Tcapタンパクと結合すること、高血圧性心筋症関連多型はTcap結合性を半減し、細胞外へのBMP10分泌を増加すること、細胞外に分泌されたBMP10はラット心筋初代培養細胞に肥大とサルコメア整合性の促進をもたらした。また、既知の心筋症関連遺伝子との機能連関を指標として新規原因遺伝子の探索を行ったところ、タイチンN2B領域結合タンパクであるCRYAB,FHL2それぞれの遺伝子に心筋症関連変異を見出し、それらの変異でタイチンとの結合性が低下することを明らかにした。難治性不整脈関連変異の機能解析の一環であるコンピューターシミュレーションにより、HCN4は徐脈時の不整脈発生を抑える機能があることが示唆された。一方、ミオシン脱リン酸化酵素サブユニットの解析を行い、平滑筋型スモールサブユニットM20は心筋型スモールサブユニットM21、骨格筋型ラージサブユニットM130と同じ遺伝子からスプライシングの違いによって生じることが判明した。また、M20、M21のいずれもがM130と結合することが判明した。

The network's MAIKUROSATELLITE analysis is ready to confirm the relationship between myocardial infarction and heart failure. The 5-seat network is ready to set up a new network for the analysis of the relationship. The result of the test, 3 seats, the week, the relationship, the confirmation. The SNP association analysis of the SNP gene in the smooth muscle region of the locus 1 was performed in the presence of the gene, and the new gene was found in the presence of the acid substitution gene. The association between coronary artery disease and atherosclerosis was compared among groups of women, non-smokers, and groups of susceptible individuals. The relationship between hyperlipidemia and lipid metabolism is strong. The association between BMP10 polymorphism and hypertensive cardiomyopathy was found last year, and the functional analysis of BMP 10 polymorphism was carried out this year. The association between BMP10 polymorphism and hypertensive cardiomyopathy was found in the Z-band. The association between BMP10 polymorphism and Tcap binding was reduced. The secretion of BMP10 in extracellular cells was increased. Extracellular BMP-10 is secreted in primary cultured cells of the heart muscle. Hypertrophy and integration are promoted. In addition, the functional relationship between the known cardiac related genes and the new genetic factors is explored in the field of N2B, CRYAB, FHL2 and the genetic related genes of cardiac diseases. The function analysis of refractory irregular pulse correlation is one of the main functions of HCN4. One side, three kinds of deacidification enzyme, three kinds of smooth muscle type, four kinds of smooth muscle type, four kinds M20, M21 and M130 are combined.

项目成果

The haplotype block, NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA, within the class III-class I boundary region of the human major histocompatibility complex may control susceptibility to hepatitis C virus associated dilated cardiomyopathy

人类主要组织相容性复合体的 III 类-I 类边界区域内的单倍型块 NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA 可能控制对丙型肝炎病毒相关扩张型心肌病的易感性

• 发表时间: 2005
• 期刊: Tissue Antigens 66
• 作者: Shichi D;Kikkawa FE;Ota M;Katsuyama Y;Kimura A;Matsumori A;Kulsky JK;Naruse KT;Inoko H
• 通讯作者: Inoko H

Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy

• DOI: 10.1007/s10974-005-9018-5
• 发表时间: 2005-12-01
• 期刊: JOURNAL OF MUSCLE RESEARCH AND CELL MOTILITY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Matsumoto, Yuji;Hayashi, Takeharu;Kimura, Akinori
• 通讯作者: Kimura, Akinori

αB-crystallin in dilated cardiomyopathy

αB-晶状体蛋白在扩张型心肌病中的作用

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun (印刷中)
• 作者: Inagaki N;Hayashi T;Arimura T;Koga Y;Takahashi M;Shibata H;Teraoka K;Chikamori T;Yamashina A;Kimura A
• 通讯作者: Kimura A

A novel mutation in FKBP12.6 binding region of the human cardiac ryanodine receptor gene (R2401H) in Japanese patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

日本儿茶酚胺能多形性室性心动过速患者人心脏兰尼碱受体基因 (R2401H) FKBP12.6 结合区的新突变

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int J Cardiol 99
• 作者: Aizawa Y;Ueda K;Komura S;Washizuka T;Chinushi M;Inagaki N;Matsumoto Y;Hayashi T;Takahashi M;Nakano N;Yasunami M;Kimura A;Hiraoka M;Aizawa Y
• 通讯作者: Aizawa Y

Spontaneous T wave alterans in a patient with Brugada syndrome--responses to intravenous administration of class I antiarrhythmic drug, glucose tolerance test, and atrial pacing.

布鲁格达综合征患者自发性 T 波交替——对 I 类抗心律失常药物静脉注射、葡萄糖耐量试验和心房起搏的反应。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Cardiovasc.Electrophysiol 16
• 作者: Nishizaki M;Fujii H;Sakurada H;Kimura A;Hiraoka M
• 通讯作者: Hiraoka M