高発がん家系におけるDNA不安定性のターゲットの同定に関する研究

癌症高发家族DNA不稳定靶点识别研究

• 批准号: 08280208
• 负责人: 木村 彰方
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08280208/
• 关键词: 高発がん家系; 修復欠損; マイクロサテライト; ゲノム不安定性; がん関連遺伝子; 遺伝的多型; HLA; β2ミクログロブリン

大腸がん多発家系由来大腸がん20例及び一般大腸がん62例について、28種のマイクロサテライトリピートを用いてゲノム不安定性を検討した。その結果、大腸がんはI群(20%以上の座位でRERを示す)、II群(4〜20%の座位でRERを示す)、III群(RERを示さない)分類できた。I群は多発家系大腸がんの35%、一般大腸がんの6%を占めた。ついで、種々のがん関連遺伝子における体細胞変異を検討したところ、p53、APC、DCC変異はI群に少ないことが判明した。一方Ki-ras変異頻度度は群間に差がなかった。またhMSH2あるいはhMLH1変異はI群の約半数にのみ検出された。さらに種々のがん発生や進展に関与すると考えられる遺伝子の変異を検討したところ、I群にのみPolB(18%)、B2M(45%)、p21(9%)、p16(9%)変異が検出され、TGFBRII(91%)、HLAクラスI変異(36%)はI群に多く観察された。注目すべきは、B2M変異とHLAクラスI変異の両方を有するがんは存在しなかったことであり、これらのいずれかに変異を有するがんはI群の81%、II群やIII群では10〜13%であった。このことから、RER陽性腫瘍に特徴的な変化として、TGFBRII変異以外に、HLAクラスI分子発現の量的あるいは質的変化が存在すると考えられる。一方、RERの検出頻度はマイクロサテライトの多型の程度とは必ずしも一致しなかったことから、人類集団におけるマイクロサテライト多型に関する研究を行った。HLA-DQ領域のCAリピートであるDQCARには、少なくとも10種の対立遺伝子が存在し、その約半数(DQB1^*02、^*03または^*04に連鎖する群)は配偶子形成時の変異頻度は高く、残る半数(DQB1^*05または^*06に連鎖する群)は変異頻度が極めて低いことを見出した。この配偶子形成時の変異は、CAリピートを増加させる方向のものが2:1の頻度で多く、また完全な(CA)nリピートの長さが8以上である場合に高率に生じることを塩基配列解析によって明らかにした。

The origin of large intestine multiple development family was discussed in 20 cases and 62 cases of large intestine multiple development family. Group I (more than 20% of seats are shown), Group II (4 ~ 20% of seats are shown), and Group III (RER is shown). Group I: 35% of the large intestine and 6% of the common large intestine In addition, we also found that there were some differences in the somatic cells between the two groups, such as p53, APC and DCC. A party Ki-ras vary in frequency, but the difference between groups is not obvious. About half of the hMSH2 and hMLH1 groups are different. In addition, the differences in gene expression, PolB(18%), B2M (45%), p21(9%), p16(9%), TGFBRII(91%), HLA I (36%), and group I were also investigated. 81% of group I and 10 ~ 13% of group II and group III are different from each other. The changes in the characteristics of RER positive tumors, TGFBRII differences, and the changes in the amount of HLA I molecules produced were examined. A study on the frequency of detection of multiple types of human populations was carried out. HLA-DQ domain CA cluster analysis shows that there are 10 pairs of DQCAR, and about half of them (DQB1^*02,^*03 pairs of DQCAR) have high and half of them (DQB1^*05 pairs of DQCAR) have extremely low and half of them have high and half of them (DQB1^*06 pairs of DQCAR). The frequency of this pair formation varies from 2:1 to 8:1.

项目成果

Jin L,Macaubas C,Hallmayer J,Kimura A,Mignot E: "Current topics on molecular evolution (Nei M,Takahata N eds),pp79-87" Institute of Molecular Evolutionary Genetics,Mishima, 690 (1996)

Jin L，Macaubas C，Hallmayer J，Kimura A，Mignot E：“分子进化的当前主题（Nei M，Takahata N eds），第79-87页”分子进化遗传学研究所，三岛，690（1996）

Mignot E,Macaubas C,Jin L,Hallmayer J,Kimura A,Grumet FC: "Genetic diversity of HLA : functionsl and medical implications (Charron D ed),Paris,in press" EDK Press,Paris,

Mignot E、Macaubas C、Jin L、Hallmayer J、Kimura A、Grumet FC：“HLA 的遗传多样性：功能和医学意义（Charron D ed），巴黎，正在印刷”EDK Press，巴黎，

Jin Li,Macaubas C,Hallmayer J,Kimura A,Mignot E: "Mutation rate varies among alleles at a microsatellite locus : phylogenic evidence." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 15285-15288 (1996)

Jin Li，Macaubas C，Hallmayer J，Kimura A，Mignot E：“微卫星位点的等位基因之间的突变率有所不同：系统发育证据。”