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インプリンティング遺伝子のゲノムワイドな同定法の開発と、小児腫瘍の病態解明

开发印迹基因的全基因组鉴定方法并阐明儿科肿瘤的病理学

基本信息

批准号：
19659274
负责人：
林泰秀
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659274/
关键词：
遺伝学遺伝子ゲノム癌マイクロアレイ

项目摘要

小児腫瘍において、種々の遺伝子がuniparental disomy(UPD)やその他のメカニズムによりインプリンティングが障害されていると考えられ、各腫瘍にはheterogeneityが存在することが予測され、ある腫瘍では別の腫瘍で障害されるインプリンティングは保存されていることが予測される。これらのことにより小児腫瘍では癌遺伝子が活性化されたり、メチル化などにより癌抑制遺伝子が不活化されることによる発癌メカニズムが考えられる。今年度は神経芽腫で検討した。新鮮神経芽腫215例と24細胞株において、100万SNPプローブを搭載したGeneChip1Mアレイを用いた手法によりUPDの網羅的な探索を行い、共通して認められるUPD領域を網羅的に探索した。Affymetrix社のGene Chipアレイによる神経芽腫の解析では、コピー数の増加または増幅は2番染色体のMYCN領域より少し中心体よりの領域でみられ、この領域にALK遺伝子が同定された。ALK遺伝子の変異の解析では変異は新鮮腫瘍215例中13例(6.1%)、細胞株24株中8株(33%)でみられた。変異がみられた新鮮腫瘍13例中12例が病期3〜4の進展例であった。変異キナーゼは自己リン酸されており、変異のないキナーゼに比べて活性が上昇していた。また変異体を導入したNIH3T3線維芽細胞は形質転換し、ソフトアガールでコロニー形成がみられ、ヌードマウスでも腫瘍を形成した。siRNAによってALKをdown regulationすると神経芽腫の増殖が抑制された(Nature 2008)。今回のALK遺伝子同定の結果は進行神経芽腫の発生機序の解明に貢献し、ALK阻害薬は治療に役立つ可能性が示唆された。

The genetic diversity of small and medium-sized tumors, such as UPD, can be predicted by examining the genetic diversity of each tumor. The tumor suppressor gene is activated, and the tumor suppressor gene is inactivated. This year, the brain is swollen. 215 cases and 24 cell lines of fresh neurons were tested, and 1 million SNPs were loaded into GeneChip1M. The UPD network was explored by using the same method. Affytrix's Gene Chip analysis of brain tumors increases in the number of chromosomes and increases in the size of the MYCN domain, decreases in the centrosome domain and increases in the ALK domain. 13 of 215 cases (6.1%) and 8 of 24 cell lines (33%) of ALK gene were infected. 12 of the 13 cases had fresh lesions, and the disease stage was 3 ~ 4. The difference between the two is that the activity of the enzyme increases. The NIH 3T3-line cells were transformed into cells with different morphologies and tissues. siRNA regulates ALK down regulation and inhibits proliferation of neuroblastoma (Nature 2008). The results of this study suggest that ALK gene identity contributes to the understanding of neuroblastoma development process, and that ALK inhibitors may be effective in treatment.