情報伝達分子の相互作用に着目したPAF,エイコサノイド受容体の機能解析

PAF 和类二十烷酸受体的功能分析，重点关注信息转导分子的相互作用

• 批准号: 05670410
• 负责人: 本田 善一郎
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05670410/
• 关键词: PAF; PAF受容体; MAPキナーゼ; Ras; 構造機能相関

本年度はまず、クローン化したPAF受容体に連関するセカンドメッセンジャーシステムを詳細に解析した。内因性にPAF受容体を発現している細胞において既に報告されている、ホスホリパーゼC,A_2,の活性化、アデニル酸シクラーゼの抑制に加えて、クローン化しPAF受容体は分化、増殖の上位のレギュレーターであるMAPキナーゼ、MAPキナーゼキナーゼをきわめて強く活性化することが明らかになった(Hnda Z.,et al.J.Biol.Chem.267,2307-2315,1994)。すなわち、単一の受容体がこれらの多彩なセカンドメッセンジャーと連関して、細胞の諸機能を発生させることが証明された。PAFは炎症、アレルギー作用のみならず神経細胞の神経突起成長、培養細胞のガン化、リンパ球の増殖促進等の作用を持つことが知られている。クローン化したPAF受容体に連関するMAPキナーゼ、MAPキナーゼキナーゼはこれらの長期にわたる作用を説明する上位のレギュレーターである可能性が強い。興味深いことに、PAF受容体を介するMAPキナーゼの活性化は、チロシンキナーゼ型の受容体の場合と異なり、代表的なガン遺伝子産物であるRasのGDP-GTP変換を伴わない(Honda Z.,et al.J.Biol.Chem.1994)。すなわち、G蛋白連関型受容体の関与する悪性腫瘍においては未知の情報伝達機構を使って異常増殖が生じている可能性を示すものであり、治療的な側面からも重要な情報であると考えられる。研究課題の受容体の構造機能相関に関しても幾つかの知見が得られた。モルモット(Honda,et al.,Nature 1991)、ラット(Bito,Honda,et al.,Eur.J.Biochem.in press)、ヒト受容体(Nakamura,Honda,et al.,J.Biol.Chem.1991)の構造比較から、第三膜貫通部位にG蛋白質連関部位のコンセンサス配列を同定した(投稿準備中)。脱感作に必要な部位をC-末端細胞内領域のセリン、スレオニンにマップした(Takano,Honda,et al.,J.Biol.Chem.投稿中)。

今年，我们首先详细分析了与克隆的PAF受体相关的第二个Messenger系统。除了先前报道的磷脂酶C，A_2的激活以及在内源性内源性内质PAF受体中抑制腺苷酸环酶外，已经揭示了克隆的PAF受体极强激活的MAP激酶和MAP激酶激酶激酶激酶，分化和扩张的调节剂（Hnda Z..J.Biol，and and and and andiol。 1994）。也就是说，已经证明，单个受体与这些不同的第二使者相关，以产生细胞功能。已知PAF不仅具有炎症和过敏作用，而且具有神经元的神经突生长，培养细胞的致癌作用以及促进淋巴细胞增殖。与克隆的PAF受体相关的MAP激酶和MAP激酶激酶可能是卓越的调节剂，可以解释其长期影响。有趣的是，PAF受体介导的MAP激酶的激活与酪氨酸激酶型受体不同，并且不涉及RAS的GDP-GTP转化，RAS是一种代表性的癌症基因产物（Honda Z.等，J。Biol。Chem。Chem。1994）。换句话说，这表明使用未知信息传递机制在涉及G蛋白连接受体的恶性肿瘤中可能发生异常增殖，并且从治疗的角度来看被认为是重要的信息。关于研究主题中受体的结构功能相关性，还获得了一些发现。从豚鼠的结构比较（Honda等，Nature 1991），大鼠（Bito，Bito，Honda等，Eur。J.Biochem。in Press）和人类受体（Nakamura，Honda，post in porperting），在第三个跨膜位点的共识序列在第三个跨膜位点（Honda等，Nature 1991）（Honda等，Eur。J.Biochem。）（Bito，Honda等，poster）。将脱敏所需的位点映射到C末端细胞内区域的丝氨酸和苏氨酸（在Takano，Honda等人的柱子中，J。Biol。Chem。）。

项目成果

H.Bito,Z.Honda 他: "Cloning,expression,and tissue distribution of rat platelet-activating factor receptor cDNA." Eur.J.Biochem.(in press). (1994)

H. Bito, Z. Honda 等人：“大鼠血小板激活因子受体 cDNA 的克隆、表达和组织分布。”Eur. J. Biochem（出版中）。

H.Bito 他: "Functional coupling of a rat hippocampal somatostatin receptor to inhibition of Adenylate cyclase,aetivation of arachidinceacid release-and mitogen-activated protein kinase" J.Biol.Chem.(in press). (1994)

H.Bito 等人：“大鼠海马生长抑素受体与腺苷酸环化酶抑制、花生酸释放和丝裂原激活蛋白激酶的激活的功能耦合”J.Biol.Chem.（出版中）。

Z.Honda 他: "Properties of the guinea-pig lung platelet-activating factor receptor encaxed by the cloned cDNA." J.hipid.Mediators. 5. 105-107 (1992)

Z.Honda 等人：“克隆 cDNA 所包裹的豚鼠肺血小板激活因子受体的特性”，J.hipid.Mediators. 5. 105-107 (1992)。

Z.Honda and T.Shimizu: "Natural Immune System:Humoral Factors" Oxford University Press(IRL press), 367(30) (1993)

Z.Honda 和 T.Shimizu：“自然免疫系统：体液因素”牛津大学出版社（IRL 出版社），367（30）（1993）

H.Mutoh 他: "Two different promotors direct expression of two distinct for ms of mRNAs of human platelet-activating factor receptor." FEBS Lett.322. 129-134 (1993)

H. Mutoh 等人：“两种不同的启动子指导人类血小板激活因子受体 mRNA 的两种不同的表达。” FEBS Lett.322 (1993)。