中枢興奮薬の逆耐性現象における神経可塑性を標的とした創薬研究

针对中枢兴奋剂反向耐受现象中的神经可塑性的药物发现研究

• 批准号: 15650068
• 负责人: 福永 浩司
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15650068/
• 关键词: メタンフェタミン; 逆耐性現象; 統合失調症; ドパミン受容体; カルシウム; NF-κB; 覚醒剤中毒; D2受容体

メタンフェタミンなどの覚醒剤は連用によって感受性が亢進して、逆耐性現象が発現する。神経化学的研究から、ドパミン系機能亢進によるcAMP依存性リン酸化反応の亢進、NMDA受容体の過剰興奮によるカルシウムシグナル伝達系の亢進がその病態に関わると考えられる。私達は逆耐性モデル動物でのドパミン神経、グルタミン神経系のシグナル伝達系異常を評価する実験系を確立して、覚醒剤中毒による前頭葉機能障害や統合失調症に対する創薬を目指している。本研究では統合失調症に関与するドパミンD2受容体のサズタイプD2LとD2S受容体の細胞内局在、シグナル伝達系の違い、さらにドパミン神経系の活性をモニターするための指標について新しい知見を得た。細胞内第3ループに29アミノ酸の挿入されたD2L受容体は形質膜のみならず、小胞体、ゴルジ装置に局在するのに対してD2Sは形質膜のみに発現している。D2受容体はG_<i/o>蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するほかに、MAPキナーゼを活性化する。本研究によってD2L受容体はD2S受容体に比べて強いMAPキナーゼ活性化作用を有することを見いだした。特に、D2L受容体刺激後のカルシウムシグナルの活性化がMAPキナーゼの活性化反応に関わることを証明した。さらに、ドパミン神経系の活性をモニターするための指標として転写因子NF-κBが有用であることを見いだした。

メ タ ン フ ェ タ ミ ン な ど の 覚 wake a laparoscope, usually connected to a tonic は に よ っ て susceptibility が hyperthyroidism し て, reverse phenomenon of patience が 発 now す る. God 経 chemical research か ら, ド パ ミ ン system hyperfunction に よ る cAMP dependency リ ン acidification anti 応 の hyperthyroidism, NMDA ever let body の turning excited に よ る カ ル シ ウ ム シ グ ナ ル 伝 da is の hyperthyroidism が そ の pathological に masato わ る と exam え ら れ る. Private da は inverse patience モ デ ル animal で の ド パ ミ ン 経 god, グ ル タ ミ ン 経 god is の シ グ ナ ル 伝 system exception を review 価 す る be を 験 department establish し て 覚 awoke and tonic poisoning に よ る front leaf functional handicap of や identity disorder に す seaborne る gen 薬 を refers し て い る. This study で は identity disorder に masato and す る ド パ ミ ン D2 by let body の サ ズ タ イ プ D2L と D2S の let body cells inside bureau in, シ グ ナ ル 伝 is の violations い, さ ら に ド パ ミ ン 経 god is の active を モ ニ タ ー す る た め の index に つ い て new し い knowledge を た. Intracellular 3 ル ー プ に 29 ア ミ ノ acid の scions into さ れ た D2L by let body は form plasma membrane の み な ら ず, small cell body, ゴ ル ジ device に bureau in す る の に し seaborne て D2S は form plasma membrane の み に 発 now し て い る. D2 is let body は G_ (I/o > protein を interface し て ア デ ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ を inhibit す る ほ か に, MAP キ ナ ー ゼ を activeness す る. This study に よ っ て D2L by let body は D2S by let body に than べ て strong い MAP キ ナ ー を ゼ activeness is す る こ と を see い だ し た. After に, under let body D2L の カ ル シ ウ ム シ グ ナ ル の activeness が MAP キ ナ ー ゼ の activeness anti 応 に masato わ る こ と を prove し た. さ ら に, ド パ ミ ン 経 god is の active を モ ニ タ ー す る た め の index と し て planning write useful factor nf-kappa B が で あ る こ と を see い だ し た.

项目成果

福永 浩司: "最近の話題:心肥大形成とカルシウムシグナル"日薬理誌. 121. 287 (2003)

Koji Fukunaga：“最近的主题：心脏肥大的形成和钙信号”日本药理学杂志 121. 287 (2003)。

Hasegawa, Y.: "Neuroprotective effect of postischemic administration of sodium orthovanadate in rats with transient middle cerebral artery occlusion"J.Cereb.Blood Flow & Metab.. 23. 1040-1051 (2003)

长谷川，Y.：“原钒酸钠对短暂大脑中动脉闭塞大鼠缺血后的神经保护作用”J.Cereb.Blood Flow

Nishimura, H.: "Cloning, characterization, and expression of two alternatively splicing isoforms of Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase I_γ in the brain"J.Neurochem.. 85. 1216-1227 (2003)

Nishimura, H.：“大脑中 Ca^2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 I_γ 的两种选择性剪接亚型的克隆、表征和表达”J.Neurochem.. 85. 1216-1227 (2003)

Kikukawa, K.: "Acute changes in the axonal cytoskeleton after mild stretching of the rat brachial plexus"J.Orthopaedic Res.. 21. 359-364 (2003)

Kikukawa, K.：“大鼠臂丛神经轻度拉伸后轴突细胞骨架的急性变化”J.Orthopaedic Res.. 21. 359-364 (2003)

Sakao, E: "Two-peaked synchronization in day/night expression rhythms of the fibrinogen gene cluster in the mouse liver"J.Biol.Chem.. 278. 30450-30457 (2003)

Sakao，E：“小鼠肝脏中纤维蛋白原基因簇的昼/夜表达节律的双峰同步”J.Biol.Chem.. 278. 30450-30457 (2003)