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中枢興奮薬の逆耐性現象における神経可塑性を標的とした創薬研究

针对中枢兴奋剂反向耐受现象中的神经可塑性的药物发现研究

基本信息

批准号：
15650068
负责人：
福永浩司
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

メタンフェタミンなどの覚醒剤は連用によって感受性が亢進して、逆耐性現象が発現する。神経化学的研究から、ドパミン系機能亢進によるcAMP依存性リン酸化反応の亢進、NMDA受容体の過剰興奮によるカルシウムシグナル伝達系の亢進がその病態に関わると考えられる。私達は逆耐性モデル動物でのドパミン神経、グルタミン神経系のシグナル伝達系異常を評価する実験系を確立して、覚醒剤中毒による前頭葉機能障害や統合失調症に対する創薬を目指している。本研究では統合失調症に関与するドパミンD2受容体のサズタイプD2LとD2S受容体の細胞内局在、シグナル伝達系の違い、さらにドパミン神経系の活性をモニターするための指標について新しい知見を得た。細胞内第3ループに29アミノ酸の挿入されたD2L受容体は形質膜のみならず、小胞体、ゴルジ装置に局在するのに対してD2Sは形質膜のみに発現している。D2受容体はG_<i/o>蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するほかに、MAPキナーゼを活性化する。本研究によってD2L受容体はD2S受容体に比べて強いMAPキナーゼ活性化作用を有することを見いだした。特に、D2L受容体刺激後のカルシウムシグナルの活性化がMAPキナーゼの活性化反応に関わることを証明した。さらに、ドパミン神経系の活性をモニターするための指標として転写因子NF-κBが有用であることを見いだした。

The phenomenon of increased sensitivity and adverse tolerance occurs in the wake of the disease. Neurochemical studies include: cAMP dependent regulation of NMDA receptor; hyperactivity of NMDA receptor; and pathological regulation of NMDA receptor. The development of neurologic and neurologic system abnormalities in resistant animals is an indicator of neurologic and neurologic impairment and schizophrenia. This study was conducted to investigate the relationship between schizophrenia and D2 receptor, the intracellular localization of D2L and D2S receptors, and the activity of D2L and D2S receptors. In the third cell, the D2L receptor is located in the center of the plasma membrane, and the D2S receptor is located in the center of the plasma membrane. D2 receptor G_<i/o> protein mediated inhibition of protein expression, MAP expression of protein expression In this study, the D2L receptor was more active than the D2S receptor. In particular, the activation of D2L after volume stimulation was demonstrated. In addition, the activity of the nervous system is measured by the factor NF-κB.