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神経変性疾患における脳血管障害のメカニズムと新規血管保護薬の開発

神経変性疾患における脳血管障害のメカニズムと新規血管保護薬の開発
神经退行性疾病中脑血管疾病的发生机制及新型血管保护药物的开发
批准号：
07F07187
负责人：
福永 浩司
金额：
$1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2007 至 2009
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07187/
关键词：
脳血管障害内皮型一酸化窒素合成酵素脳血管保護作用カルモデュリン阻害剤アルツハイマー病スーパーオキサイド

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项目成果

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マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こることを世界で最初に報告した。脳虚血ではeNOSの基質、補酵素であるBH_4が低下することから、誘導されたeNOSはアンカップリング状態になり、血管に対して保護的に働く一酸化窒素に代って障害性のスーパーオキサイドが産生されることが予想される。私達はeNOSが豊富に発現する心筋細胞を用いて、この仮説を検証した。培養心筋細胞をアンギオテンシンIIに長時間暴露するとeNOSが誘導され、eNOSがアンカップリング状態になることが確認された。蛍光色素を用いて心筋細胞内での一酸化窒素(NO)とスーパーオキサイドの産生をリアルタイムで測定するとアンカップリング状態のeNOSは主に、スーパーオキサイドを産生することが明らかとなった。過剰のスーパーオキサイド産生によりアンギオテンシンII(100nM)の96時間後に心筋細胞は死滅した。次に、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836がカルモデュリン依存性NO産生を抑制することから、アンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生に対する効果を培養心筋細胞を用いて検討した。DY-9836は用量依存性にスーパーオキサイドの産生を抑制し、アンギオテンシンII(100nM)による細胞死をほぼ完全に抑制した。以上の結果により、私達が見いだした病態における血管内皮細胞と心筋細胞におけるeNOSによるスーパーオキサイドの産生は細胞障害性に働き、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836はアンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生を抑制する新しい脳血管保護薬となることが示された。
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会议论文
Na^+/Ca^<2+>交換体(NCX)による神経細胞内カルシウムと認知機能調節
Na^+/Ca^<2+> 交换器 (NCX) 调节神经元内钙和认知功能
DOI： --
发表时间： 2008
期刊：
影响因子： --
作者： [森口茂樹, 韓峰, 塩田倫史, 喜多紗斗美, 小室一成, 岩本隆宏, 福永浩司]
通讯作者： 福永浩司
ドネペジルによるマウス中隔野アセチルコリン神経保護作用
多奈哌齐对小鼠间隔区乙酰胆碱的神经保护作用
DOI： --
发表时间： 2009
期刊：
影响因子： --
作者： [山本由似, 塩田倫史, 韓峰, 森口茂樹, 福永浩司(学生シンポジウム)]
通讯作者： 福永浩司(学生シンポジウム)
DY-9760e inhibits endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy through inhibition of CaMKII and ERK activities.
DY-9760e 通过抑制 CaMKII 和 ERK 活性来抑制内皮素 1 诱导的心肌细胞肥大。
DOI： --
发表时间： 2009
期刊： Cardiovasc.Ther. 27
影响因子： --
作者： [YM.Lu, N.Shioda, F.Han, A.Kamata, Y.Shirasaki, ZH.Qin, K.Fukunaga]
通讯作者： K.Fukunaga
Constitutively active calcineurin mediates delayed neuronal death through Fas‐ligand expression via activation of NFAT and FKHR transcriptional activities in mouse brain ischemia
DOI： 10.1111/j.1471-4159.2007.04600.x
发表时间： 2007-09
期刊： Journal of Neurochemistry
影响因子： 4.7
作者： [N. Shioda;F. Han;S. Moriguchi;K. Fukunaga]
通讯作者： N. Shioda;F. Han;S. Moriguchi;K. Fukunaga
共 10 条
    脂肪酸結合蛋白質によるドパミン受容体調節と神経機能における役割
    • 批准号：
      20659008
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
    • 资助金额：
      $2.11万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      福永 浩司
    • 依托单位：
      Tohoku University
    デルタ型CaMキナーゼIIの中枢ドパミン神経可塑性における役割
    • 批准号：
      17024004
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $2.3万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      福永 浩司
    • 依托单位：
      Tohoku University
    中枢興奮薬の逆耐性現象における神経可塑性を標的とした創薬研究
    • 批准号：
      15650068
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Exploratory Research
    • 资助金额：
      $1.6万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      福永 浩司
    • 依托单位：
      Tohoku University
    海馬シナプス可塑性におけるカルモデュリンキナーゼIIの役割
    • 批准号：
      11170244
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
    • 资助金额：
      $4.48万
    • 财政年份：
      1999
    • 负责人：
      福永 浩司
    • 依托单位：
      Kumamoto University
    海外基金