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神経変性疾患における脳血管障害のメカニズムと新規血管保護薬の開発

神经退行性疾病中脑血管疾病的发生机制及新型血管保护药物的开发

基本信息

批准号：
07F07187
负责人：
福永浩司
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こることを世界で最初に報告した。脳虚血ではeNOSの基質、補酵素であるBH_4が低下することから、誘導されたeNOSはアンカップリング状態になり、血管に対して保護的に働く一酸化窒素に代って障害性のスーパーオキサイドが産生されることが予想される。私達はeNOSが豊富に発現する心筋細胞を用いて、この仮説を検証した。培養心筋細胞をアンギオテンシンIIに長時間暴露するとeNOSが誘導され、eNOSがアンカップリング状態になることが確認された。蛍光色素を用いて心筋細胞内での一酸化窒素(NO)とスーパーオキサイドの産生をリアルタイムで測定するとアンカップリング状態のeNOSは主に、スーパーオキサイドを産生することが明らかとなった。過剰のスーパーオキサイド産生によりアンギオテンシンII(100nM)の96時間後に心筋細胞は死滅した。次に、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836がカルモデュリン依存性NO産生を抑制することから、アンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生に対する効果を培養心筋細胞を用いて検討した。DY-9836は用量依存性にスーパーオキサイドの産生を抑制し、アンギオテンシンII(100nM)による細胞死をほぼ完全に抑制した。以上の結果により、私達が見いだした病態における血管内皮細胞と心筋細胞におけるeNOSによるスーパーオキサイドの産生は細胞障害性に働き、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836はアンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生を抑制する新しい脳血管保護薬となることが示された。

マイクロスフェア脳 plug plug モデルラットでは脳 virtual, 脳 after blood capillary endothelial cell において endothelial type a (eNOS) の acidification smothering element synthesis enzyme inducing がこることを world でに initial report した. 脳 virtual blood では eNOS の substrate and enzyme である BH_4 が low することから, induced された eNOS はアンカップリング state になり, blood vessels, にし seaborne て protection に働く a acidification に smothering element generation って handicap of sexual のスーパーオキサイドが produce されることが to think される. The private expert, が eNOS, が is rich in に and has する cardiac muscle cells を. He used the statements of てて and <s:1> 仮仮 to を検 prove the た. Develop heart muscle cells をアンギオテンシン II に long time exposure すると eNOS が induced され and eNOS がアンカップリング state になることが confirm された. 蛍 photopigment を with いて heart muscle cells での a acidification smothering element (NO) とスーパーオキサイドの produce をリアルタイムで determination するとアンカップリング state の eNOS はに Lord スーパーオキサイドを produce することが Ming らかとなった. A turning のスーパーオキサイド produce によりアンギオテンシン II (100 nm) のに heart muscle cells after 96 time は die out した. に, new rules カルモデュリン resistance against one of DY - 9836 がカルモデュリン dependency NO を an adverse することから, アンカップリング eNOS によるスーパーオキサイドの produce にす seaborne る unseen fruit をを culture heart muscle cells with いて beg し検た. DY - 9836 は dosage dependence にスーパーオキサイドのを inhibit し, アンギオテンシン II (100 nm) による cell death をほぼに completely inhibit した. の above results により, private が see いだした pathological における endothelial cells と heart muscle cells における eNOS によるスーパーオキサイドの produce は cells handicap of sexual に働き, new rules カルモデュリン resistance against one of DY - 9836 はアンカップリング eNOS によるスーパーオキサイドのを an adverse する new Youdaoplaceholder1 脳 vascular protective drug となるとが shows された.