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神経変性疾患における脳血管障害のメカニズムと新規血管保護薬の開発

神经退行性疾病中脑血管疾病的发生机制及新型血管保护药物的开发

基本信息

批准号：
07F07187
负责人：
福永浩司
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こることを世界で最初に報告した。脳虚血ではeNOSの基質、補酵素であるBH_4が低下することから、誘導されたeNOSはアンカップリング状態になり、血管に対して保護的に働く一酸化窒素に代って障害性のスーパーオキサイドが産生されることが予想される。私達はeNOSが豊富に発現する心筋細胞を用いて、この仮説を検証した。培養心筋細胞をアンギオテンシンIIに長時間暴露するとeNOSが誘導され、eNOSがアンカップリング状態になることが確認された。蛍光色素を用いて心筋細胞内での一酸化窒素(NO)とスーパーオキサイドの産生をリアルタイムで測定するとアンカップリング状態のeNOSは主に、スーパーオキサイドを産生することが明らかとなった。過剰のスーパーオキサイド産生によりアンギオテンシンII(100nM)の96時間後に心筋細胞は死滅した。次に、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836がカルモデュリン依存性NO産生を抑制することから、アンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生に対する効果を培養心筋細胞を用いて検討した。DY-9836は用量依存性にスーパーオキサイドの産生を抑制し、アンギオテンシンII(100nM)による細胞死をほぼ完全に抑制した。以上の結果により、私達が見いだした病態における血管内皮細胞と心筋細胞におけるeNOSによるスーパーオキサイドの産生は細胞障害性に働き、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836はアンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生を抑制する新しい脳血管保護薬となることが示された。

After the blockage of the thrombus, the hair endothelial cells induced the formation of endothelial asphyxiating hormone synthesis enzyme (eNOS). The first report of the world was reported. Deficiency blood, eNOS gene, enzyme, BH _ 4, eNOS, blood vessel, blood vessel and blood vessel. When you get eNOS money, you can see that you don't know what's on your mind. Make sure that the II is exposed for a long period of time, such as the eNOS pilot, the eNOS, the status and the confirmation. The light pigments were tested with intracellular NO (acid asphyxiate), asphyxiated hormone (NO), asphyxia monosodium (Acidized asphyxiate) and asphyxiated asphyxiate (Acidized asphyxiate). The results showed that there was no significant difference between the two groups. During the first half of the year, there was a significant increase in the number of people living in the hospital. There was a lot of anxiety in the heart after the arrival of 100nM in 1996. In the second, new rules and regulations, the DY-9836 was blocked. The dependent NO was not produced. The inhibition was caused by the eNOS. The results showed that the heart cells were strengthened. DY-9836 dose-dependent, dose-dependent, dose-dependent As a result of the above results, the above results show that the vascular endothelial cells are not affected by the disease. The heart cells are affected by eNOS. The vascular endothelial cells are not affected by the cellular barrier. The new regulations are harmful to the DY-9836 cells, and the new regulations are harmful to the eNOS cells. The new blood vessels are protected against vascular injury.