カプサイシン受容体を介した疼痛発生の分子機構の解明

阐明辣椒素受体介导的疼痛产生的分子机制

• 批准号: 14370011
• 负责人: 富永 真琴
• 金额: $ 3.71万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14370011/
• 关键词: 痛み受容; カプサイシン受容体; 温度受容; 炎症性疼痛

TRPV1の制御機構の解明(感覚神経終末レベルでの可塑性)を目指した。炎症関連メデイエイターの1つである細胞外ATPによるPKCを介したTRPV1機能の制御機構を昨年度に報告し、PKCによってリン酸化される2つのセリン残基を同定したが、ブラジキニンによってもB2受容体を介して同様のTRPV1活性化温度閾値の低下が起こることを見出し、この急性炎症性疼痛の発生メカニズムが広くGqに共役した受容体活性化で起こることを証明した。さらに、ATPとTRPV1の機能連関がin vivoで起こっていることを、野生型マウスとTRPV1欠損マウスを用いた行動解析から明らかにした。そして、代謝型ATP受容体のP2Y_2 subtypeが強く関与していることが判明した。発痛物質カプサイシンはまた、逆説的に鎮痛薬としても使われており、その細胞レベルのメカニズムの1つとして細胞外Ca^<2+>依存性の電流減少(脱感作)が推定されている。私たちは、TRPV1チャネルを通して流入したCa^<2+>がカルモジュリン(CaM)と結合してTRPV1に作用して脱感作を起こすことを明らかにし、CaM結合部位を同定した。この部位を欠く変異体では細胞外Ca^<2+>依存性の急性の脱感作が全くみられなかった。この部位に作用する物質は新たな鎮痛薬として機能することが推測される。TRPV1は痛み受容体であるとともに温度受容体である。現在までにTRPスーパーファミリーに属する5つのイオンチャネルが温度受容体として機能することが明らかになっている。私たちは、TRPV4が35度の活性化温度閾値をもつ新たな温度受容体として機能することを明らかにした。しかし、TRPV4は感覚神経には発現しておらず、視床下部の視索前野の神経や皮膚の角質細胞に発現していた。前者は体温調節中枢として知られており、後者は直接外界の温度にさらされる部位である。皮膚で感知された温度刺激がどのようにして感覚神経に伝えられるであろうか。現在、角質細胞と神経細胞の共培養系で検討を進めている。

TRPV1's control body <s:1> explains (feeling the 覚 Shinto Sutra's end レベ で で <s:1> plasticity)を eye finger た. Inflammation masato even メ デ イ エ イ タ ー の 1 つ で あ る extracellular ATP に よ る PKC を interface し た function of TRPV1 の royal institution を yesterday annual report に し, PKC に よ っ て リ ン acidification さ れ る 2 つ の セ リ ン residues を with fixed し た が, ブ ラ ジ キ ニ ン に よ っ て も B2 by let body を interface し て with others の TRPV1 activation temperature threshold numerical の is low Starting next が こ る こ と を see し, こ の acute inflammatory pain の 発 raw メ カ ニ ズ ム が hiroo く Gq に し total service た activeness で by let bodies こ る こ と を prove し た. さ ら に, even the function of ATP と TRPV1 の masato が in vivo で up こ っ て い る こ と を, wild type マ ウ ス と TRPV1 owe loss マ ウ ス を with い た action parsing か ら Ming ら か に し た. The そ て て, metabolizable ATP acceptor <s:1> P2Y_2 subtypeが strong く relationship and <s:1> て る る る る とが とが determine た. 発 pain material カ プ サ イ シ ン は ま た に analgesia, reverse said 薬 と し て も make わ れ て お り, そ の cells レ ベ ル の メ カ ニ ズ ム の 1 つ と し て extracellular Ca ^ 2 + > < dependency の current decrease (sense) off が presumption さ れ て い る. Private た ち は, TRPV1 チ ャ ネ ル を tong し て inflows し た Ca ^ 2 + < > が カ ル モ ジ ュ リ ン (CaM) と し て TRPV1 に role し て off feeling as を up こ す こ と を Ming ら か に を し, CaM parts with fixed し た. The <s:1> <s:1> site を is deficient in く variants で が extracellular Ca^<2+> dependent <s:1> acute <s:1> desensitization が complete くみられな った った った. <s:1> <s:1> site に action する substance new たな analgesic drug と する て function する とが とが speculation される TRPV1 み pain み acceptor であるとと に に temperature acceptor である. Now ま で に TRP ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー に genus す る 5 つ の イ オ ン チ ャ ネ ル が temperature by let body と し て function す る こ と が Ming ら か に な っ て い る. Private た ち は, TRPV4 が 35 degrees の activation temperature threshold numerical を も つ new た な temperature by let body と し て function す る こ と を Ming ら か に し た. し か し, TRPV4 は 覚 god 経 に は 発 now し て お ら ず, recognizing the bed bottom の wild の before god 経 や の skin cutin cell に 発 now し て い た. The former is exposed to the body temperature regulation center through と て て to know られてお, while the latter is directly exposed to the external <s:1> temperature にさらされる site である. The skin で senses された temperature stimulation が <s:1> ように て て て sensation 覚 the nervous system に伝えられるであろう. Now, the keratinocyte と and neural cell <s:1> co-culture line で検 is discussed for を in めて る る る.

项目成果

Sugiua T, Tominaga M, Katsuya H, Mizumura K: "Bradykinin lowered the threshold temperature for heat activation of vanilloid receptor 1"J Neurophysiol.. 22. 544-548 (2002)

Sugiua T、Tominaga M、Katsuya H、Mizumura K：“缓激肽降低了香草素受体 1 热激活的阈值温度”J Neurophysiol.. 22. 544-548 (2002)

Amaya F, Oh-hashi K, Naruse Y, Iijima N, Ueda M, Shimosato G, Tominaga M, Tanaka Y, Tanaka M.: "Local inflammation increases vanilloid receptor 1 expression within distinct subgroups of DRG neurons"Brain Res.. 963. 190-196 (2003)

Amaya F、Oh-hashi K、Naruse Y、Iijima N、Ueda M、Shimosato G、Tominaga M、Tanaka Y、Tanaka M.：“局部炎症会增加 DRG 神经元不同亚群内的香草酸受体 1 表达”Brain Res.. 963

Guler A, Lee H, Iida T, Shimizu I, Tominaga M, Caterina M: "Heat-evoked activation of the ion channel, TRPV4"J. Neurosci.. 22. 6408-6414 (2002)

Guler A、Lee H、Iida T、Shimizu I、Tominaga M、Caterina M：“离子通道 TRPV4 的热诱发激活”J。

Yamanaka A, Tsujino N, Funasashi H, Honda K, Guan J-L, Wang Q-P, Tominaga M, Goto K, Shioda S, Sadurai T: "Orexion Activate Histaminergic neurons via the Orexion 2 Receptor"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 290. 1237-1245 (2002)

Yamanaka A、Tsujino N、Funasashi H、Honda K、Guan J-L、Wang Q-P、Tominaga M、Goto K、Shioda S、Sadurai T：“Orexion 通过 Orexion 2 受体激活组胺能神经元”Biochem。

Numazaki M, Tominaga T, Toyooka H, Tominaga M: "Direct phosphorylation of capsaicin receptor VR1 by PKCε and identification of two target serine residues"J. Biol. Chem.. 277. 13375-13378 (2002)

Numazaki M、Tominaga T、Toyooka H、​​Tominaga M：“PKCε 直接磷酸化辣椒素受体 VR1 并鉴定两个目标丝氨酸残基”J. Biol. 277. 13375-13378 (2002)