Mechanistic analyses of age-related disorder of intestinal barrier

本研究は、加齢関連炎症性疾患の原因となる腸管上皮組織の老化機構を、上皮組織の機能低下と腸内細菌叢の変化、およびそれらの相互作用の分子機構を明らかにすることで統合的に理解し、加齢によって生じる腸管上皮バリア破綻、その結果生じる炎症の発症機構、増悪機構を解明して、加齢に伴う炎症性疾患治療の知的基盤を得ることを目的としている。ショウジョウバエ腸管はコンパートメント構造、上皮組織を構成する細胞種においてヒトと類似しており、遺伝学的操作の容易さ、寿命が約70日であることから、宿主と腸内細菌の関連、および加齢依存的な病態の検討に有用である。我々はショウジョウバエをモデルとして腸管上皮組織におけるオートファジー機能を研究する過程で、若齢時の宿主には病態を起こさない腸内常在菌が、宿主の機能低下によって加齢依存的な病態の起因となること、それは生理的に必須な反応である損傷応答の制御が慢性的に不十分になることで生じていること、さらに、病態としてのバリア破綻には、“トリガー”と、それに加えた“増悪ステップ”が存在することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見に基づき、1. 腸管バリア破綻の起点となる損傷応答の誘導機構、2. 腸管上皮細胞において加齢依存的なバリア破綻を生じ悪化させる機構、3. 加齢依存的なバリア破綻を悪化させる腸内細菌叢変化と腸管機能の関連、の３項目の解明を柱として、腸管組織の加齢依存的な機能低下を統合的に理解する。損傷応答の誘導機構の解明は、これまでに我々が同定してきた膜貫通型因子に着目し、これらの腸管上皮恒常性における分子機能を解析する。加齢依存的なバリア破綻機構の解明は、腸管上皮細胞におけるJNK経路の穏やかで持続的な活性化がそれを悪化させることを利用し、RNA-seq解析による網羅的発現解析を行い、得られた情報を基に、遺伝学的手法を用いて腸管老化の分子機構を解明する。

本研究は、加齢関連炎症性疾患の原因となる腸管上皮組織の老化機構を、上皮組織の機能低下と腸内細菌叢の変化、およびそれらの相互作用の分子機構を明らかにすることで統合的に理解し、加齢によって生じる腸管上皮バリア破綻、その結果生じる炎症の発症機構、増悪機構を解明して、加齢に伴う炎症性疾患治療の知的基盤を得ることを目的としている。ショウジョウバエ腸管はコンパートメント構造、上皮組織を構成する細胞種においてヒトと類似しており、遺伝学的操作の容易さ、寿命が約70日であることから、宿主と腸内細菌の関連、および加齢依存的な病態の検討に有用である。我々はショウジョウバエをモデルとして腸管上皮組織におけるオートファジー機能を研究する過程で、若齢時の宿主には病態を起こさない腸内常在菌が、宿主の機能低下によって加齢依存的な病態の起因となること、それは生理的に必須な反応である損傷応答の制御が慢性的に不十分になることで生じていること、さらに、病態としてのバリア破綻には、“トリガー”と、それに加えた“増悪ステップ”が存在することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見に基づき、1. 腸管バリア破綻の起点となる損傷応答の誘導機構、2. 腸管上皮細胞において加齢依存的なバリア破綻を生じ悪化させる機構、3. 加齢依存的なバリア破綻を悪化させる腸内細菌叢変化と腸管機能の関連、の３項目の解明を柱として、腸管組織の加齢依存的な機能低下を統合的に理解する。損傷応答の誘導機構の解明は、これまでに我々が同定してきた膜貫通型因子に着目し、これらの腸管上皮恒常性における分子機能を解析する。加齢依存的なバリア破綻機構の解明は、腸管上皮細胞におけるJNK経路の穏やかで持続的な活性化がそれを悪化させることを利用し、RNA-seq解析による網羅的発現解析を行い、得られた情報を基に、遺伝学的手法を用いて腸管老化の分子機構を解明する。