Why genotype C HBV causes liver cancer more rapidly than other genotypes?

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日本人に感染するB型肝炎ウイルス(HBV)は主にジェノタイプA,B,C型（GT-A, B, C）の3つが知られているが、このうちGT-Cの発癌誘発活性が群を抜いて高い。しかしそれがなぜかは不明である。本研究ではGT-C感染がどのように高発癌表現型に結び付くか、ウイルス側の因子に絞り、その同定を目指す。低発癌表現型を示すGT-Bと比較しつつ、野生型や変異型HBVレプリコン、HBVの４つの遺伝子発現プラスミドを、マウスあるいは培養細胞に遺伝子導入し、どの配列が高発癌表現型を生み出すかを系統的に詰める。さらに同定した配列について、GT-CとBの間でキメラウイルスを作成し、高発癌表現型を産み出す責任配列を実験的に検証する。さらに可能なら責任配列を狭め、その配列に紐付けされる分子機構として宿主因子の同定を目指す。日本人を癌に至らしめるGT-Cの高発癌誘導性の分子機序に迫り、発癌を防ぐ方法や予後予想するための分子基盤情報を取得する。本年度はA, B, Cジェノタイプからそれぞれ2,2,3株のウイルスゲノム配列を準備し、細胞に遺伝子導入するとウイルスの複製を誘導できるレプリンコンHBV1.2倍長プラスミド合計7つを構築した。さらにそれらをマウスの肝臓に遺伝子導入できるpAAVベクターに移し替えたものも同様に準備した（合計14プラスミド）。構築したHBV GT-Cのプラスミドを用いて、培養細胞系でGT-Cのトランスフェクションにより増殖の亢進を観察できることががわかり、遺伝子型間の差を評価する基盤的アッセイ系の構築までは少なくとも達成された。代表者の所属施設変更に関わる調整も概ね大きな支障なく進んだ。ウイルス側のどの配列が最も発癌誘導活性と関連が深いかを知ることは、将来の発癌予防や治療薬の開発につながる可能性があるだけに、本研究の結果がまたれる。