Molecular basis for cancer precision medicine targeting tankyrase poly(ADP-ribose) polymerases

我々はこれまでに、がん抑制遺伝子APC変異の中でも特に、ドライバー因子β-カテニンの分解に必要な20-AAR領域を完全に欠失したShort APC変異が、タンキラーゼ阻害剤の効果予測バイオマーカーとなり得ることを報告してきた。今年度は、より多くのShort APC タイプおよび20-AAR を部分的に保持したLong APCタイプの患者由来大腸がん細胞（patient-derived cells: PDC）を用い、タンキラーゼ阻害剤RK-582およびG007-LKに対する感受性を検証した。その結果、Short APCタイプのPDCsはいずれも高感受性もしくは中程度の感受性を示すことが確認された。Long APCタイプの感受性は様々であったが、阻害剤耐性のPDCsは全てLong APCタイプであった。興味深いことに、APCが野生型のPDCsの中にも阻害剤感受性を示すものがあり、その一部はAPC以外のWnt経路遺伝子に変異を有していた。一方、我々はこれまでに、Wnt経路とは関係なくタンキラーゼ阻害剤の細胞増殖抑制効果を増強するshRNAクローンを同定してきた。今年度は、当該shRNAの標的遺伝子Xをノックダウンした際のトランスクリプトーム解析を行い、遺伝子オントロジー（GO）解析によりこのときの細胞応答を明らかにした。同定されたGOタームの遺伝子群をノックダウンしたところ、タンキラーゼ阻害剤と最も強い合成致死性を示したのは遺伝子X自身であった。一方、阻害剤感受性PDCsのプロテオーム解析から、タンキラーゼの阻害とともにX関連因子が細胞内に蓄積することを突き止めた。興味深いことに、この因子はタンキラーゼ結合モチーフを有しており、タンキラーゼ阻害剤によりポリ(ADP-リボシル)化が阻害されることで、そのユビキチン分解が抑制されると推定された。

我々はこれまでに、がん抑制遺伝子APC変異の中でも特に、ドライバー因子β-カテニンの分解に必要な20-AAR領域を完全に欠失したShort APC変異が、タンキラーゼ阻害剤の効果予測バイオマーカーとなり得ることを報告してきた。今年度は、より多くのShort APC タイプおよび20-AAR を部分的に保持したLong APCタイプの患者由来大腸がん細胞（patient-derived cells: PDC）を用い、タンキラーゼ阻害剤RK-582およびG007-LKに対する感受性を検証した。その結果、Short APCタイプのPDCsはいずれも高感受性もしくは中程度の感受性を示すことが確認された。Long APCタイプの感受性は様々であったが、阻害剤耐性のPDCsは全てLong APCタイプであった。興味深いことに、APCが野生型のPDCsの中にも阻害剤感受性を示すものがあり、その一部はAPC以外のWnt経路遺伝子に変異を有していた。一方、我々はこれまでに、Wnt経路とは関係なくタンキラーゼ阻害剤の細胞増殖抑制効果を増強するshRNAクローンを同定してきた。今年度は、当該shRNAの標的遺伝子Xをノックダウンした際のトランスクリプトーム解析を行い、遺伝子オントロジー（GO）解析によりこのときの細胞応答を明らかにした。同定されたGOタームの遺伝子群をノックダウンしたところ、タンキラーゼ阻害剤と最も強い合成致死性を示したのは遺伝子X自身であった。一方、阻害剤感受性PDCsのプロテオーム解析から、タンキラーゼの阻害とともにX関連因子が細胞内に蓄積することを突き止めた。興味深いことに、この因子はタンキラーゼ結合モチーフを有しており、タンキラーゼ阻害剤によりポリ(ADP-リボシル)化が阻害されることで、そのユビキチン分解が抑制されると推定された。