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Molecular basis for cancer precision medicine targeting tankyrase poly(ADP-ribose) polymerases

靶向端锚聚合酶聚（ADP-核糖）聚合酶的癌症精准医学的分子基础

基本信息

批准号：
22H02931
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々はこれまでに、がん抑制遺伝子APC変異の中でも特に、ドライバー因子β-カテニンの分解に必要な20-AAR領域を完全に欠失したShort APC変異が、タンキラーゼ阻害剤の効果予測バイオマーカーとなり得ることを報告してきた。今年度は、より多くのShort APC タイプおよび20-AAR を部分的に保持したLong APCタイプの患者由来大腸がん細胞（patient-derived cells: PDC）を用い、タンキラーゼ阻害剤RK-582およびG007-LKに対する感受性を検証した。その結果、Short APCタイプのPDCsはいずれも高感受性もしくは中程度の感受性を示すことが確認された。Long APCタイプの感受性は様々であったが、阻害剤耐性のPDCsは全てLong APCタイプであった。興味深いことに、APCが野生型のPDCsの中にも阻害剤感受性を示すものがあり、その一部はAPC以外のWnt経路遺伝子に変異を有していた。一方、我々はこれまでに、Wnt経路とは関係なくタンキラーゼ阻害剤の細胞増殖抑制効果を増強するshRNAクローンを同定してきた。今年度は、当該shRNAの標的遺伝子Xをノックダウンした際のトランスクリプトーム解析を行い、遺伝子オントロジー（GO）解析によりこのときの細胞応答を明らかにした。同定されたGOタームの遺伝子群をノックダウンしたところ、タンキラーゼ阻害剤と最も強い合成致死性を示したのは遺伝子X自身であった。一方、阻害剤感受性PDCsのプロテオーム解析から、タンキラーゼの阻害とともにX関連因子が細胞内に蓄積することを突き止めた。興味深いことに、この因子はタンキラーゼ結合モチーフを有しており、タンキラーゼ阻害剤によりポリ(ADP-リボシル)化が阻害されることで、そのユビキチン分解が抑制されると推定された。

々はこれまでに、がん suppress the remaining child APC変differentの中でも特に、ドライバーBecause Sub-β-カテニンのDecomposition is necessaryな20-AAR field is completely missingしたShort APC 変different, タンキラーゼ hindering 剤の effect prediction バイオマーカーとなり得ることを report してきた. This year's は、より多くのShort APC タイプおよび20-AAR をPart of the にKEEP したLong APC タイプのpatient-derived cells of the large intestine: PDC) is used, and the blocking agent RK-582 is used G007-LK is used to detect the sensitivity of the disease.そのRESULTS, Short APCタイプのPDCsはいずれもHigh sensitivityもしくは Moderate sensitivityをshowすことがconfirmされた. Long APC Sensitivity は様々であったが, PDCs Resistance Blocker は全てLong APC タイプであった. The interest is deep, the APC is wild-type, and the PDCs are blocked.のがあり、その一一はのWnt経路缝子に変different を有していた other than APC. One party, I am a good person, Wnt経路とは情なくタンキラーゼobstruction The inhibitory effect on cell proliferation has been enhanced by the improvement of shRNA control. This year, the shRNA target will be X-ray ANALYZE を行い、缝子オントロジー(GO) ANALYZE によりこのときのcell濜 Answer を明らかにした.同定されたGOタームの缝子群をノックダウンしたところ、タンキラーゼHindering agent is the most powerful and synthetic lethality. It shows that it is the remaining one. X itself is the same. On the one hand, the detection of PDCs that inhibit the detection of receptors, and the inhibition of intracellular accumulation of X-related factors by blocking the detection of PDCs. Interesting deep いことに, このfactor はタンキラーゼcombination モチーフを有しており, タンキラーゼ hinder 剤によりポリ(ADP-リボシル) changes to hinder されることで, and そのユビキチン decomposition suppresses されると to estimate された.

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

テロメアから始まるがん創薬

从端粒开始发现癌症药物

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
小島裕子;仁科隆史;中野裕康;奧村康;竹田和由;清宮啓之
通讯作者：
清宮啓之

Morino, S., Mashima, T., Suzuki, Y., Nagayama, S., Shirai, F., Katayama, R., Seimiya, H.

森野，S.，真岛，T.，铃木，Y.，长山，S.，白井，F.，片山，R.，清宫，H.

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Inamura Kentaro;Hamada Tsuyoshi;Bullman Susan;Ugai Tomotaka;Yachida Shinichi;Ogino Shuji;Single cell lineage analysis for tracing drug-tolerant persister cells in patient-derived colorectal cancer cells
通讯作者：
Single cell lineage analysis for tracing drug-tolerant persister cells in patient-derived colorectal cancer cells

Significance and challenges in cancer research from the viewpoint of a non-medical doctor：Non-MDの立場から見たがん研究の意義と課題

从非医生的角度来看癌症研究的意义和挑战：从非医生的角度来看癌症研究的意义和挑战