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Molecular basis for cancer precision medicine targeting tankyrase poly(ADP-ribose) polymerases

靶向端锚聚合酶聚（ADP-核糖）聚合酶的癌症精准医学的分子基础

基本信息

批准号：
22H02931
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

我々はこれまでに、がん抑制遺伝子APC変異の中でも特に、ドライバー因子β-カテニンの分解に必要な20-AAR領域を完全に欠失したShort APC変異が、タンキラーゼ阻害剤の効果予測バイオマーカーとなり得ることを報告してきた。今年度は、より多くのShort APC タイプおよび20-AAR を部分的に保持したLong APCタイプの患者由来大腸がん細胞（patient-derived cells: PDC）を用い、タンキラーゼ阻害剤RK-582およびG007-LKに対する感受性を検証した。その結果、Short APCタイプのPDCsはいずれも高感受性もしくは中程度の感受性を示すことが確認された。Long APCタイプの感受性は様々であったが、阻害剤耐性のPDCsは全てLong APCタイプであった。興味深いことに、APCが野生型のPDCsの中にも阻害剤感受性を示すものがあり、その一部はAPC以外のWnt経路遺伝子に変異を有していた。一方、我々はこれまでに、Wnt経路とは関係なくタンキラーゼ阻害剤の細胞増殖抑制効果を増強するshRNAクローンを同定してきた。今年度は、当該shRNAの標的遺伝子Xをノックダウンした際のトランスクリプトーム解析を行い、遺伝子オントロジー（GO）解析によりこのときの細胞応答を明らかにした。同定されたGOタームの遺伝子群をノックダウンしたところ、タンキラーゼ阻害剤と最も強い合成致死性を示したのは遺伝子X自身であった。一方、阻害剤感受性PDCsのプロテオーム解析から、タンキラーゼの阻害とともにX関連因子が細胞内に蓄積することを突き止めた。興味深いことに、この因子はタンキラーゼ結合モチーフを有しており、タンキラーゼ阻害剤によりポリ(ADP-リボシル)化が阻害されることで、そのユビキチン分解が抑制されると推定された。

In the APC system, we need to analyze the necessary 20-AAR domain to completely reduce the damage caused by the Short APC. The results show that the performance of the report is not correct. This year, in the section of "20-AAR", the "keep" Long APC cells (patient-derived cells: PDC) were used to block the sensitivity of RK-582 cells (patient-derived cells: PDC). This year, in the section of "20-AAR", the patients in the section "keep" Long APC cells (patient-derived cells: PDC) block the sensitivity. The results show that Short APC is highly sensitive, PDCs sensitive, moderate, sensitive, and confirms that it is not sensitive. Long APC tolerance, tolerance tolerance, PDCs tolerance, Long APC tolerance, tolerance and tolerance. In the wild type PDCs of APC, the sensitivity of hindrance shows that there are many pathogens in the Wnt road beyond APC. On the one hand, we should pay attention to the prevention and treatment of cellular colonization. On the other hand, we should pay attention to the prevention and control of cell colonization on the one hand, we should use the Wnt route to prevent the cell colonization. The results show that the shRNA is the same. This year, this year, when the shRNA is in the market, please answer the following questions: please analyze the line, read the GO, and answer the question. In the same way, the sub-group of animals in the GO group showed that the lethality of the sub-group X itself was the most lethal. On the one hand, the sensitivity of the PDCs receptor was analyzed, and the blockage was detected. X factor was detected in the cell. In combination with the combination of flavor and ADP- factors, there are several factors such as inhibition, inhibition, and presumption of injury.

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

テロメアから始まるがん創薬

从端粒开始发现癌症药物

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
小島裕子;仁科隆史;中野裕康;奧村康;竹田和由;清宮啓之
通讯作者：
清宮啓之

Morino, S., Mashima, T., Suzuki, Y., Nagayama, S., Shirai, F., Katayama, R., Seimiya, H.

森野，S.，真岛，T.，铃木，Y.，长山，S.，白井，F.，片山，R.，清宫，H.

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Inamura Kentaro;Hamada Tsuyoshi;Bullman Susan;Ugai Tomotaka;Yachida Shinichi;Ogino Shuji;Single cell lineage analysis for tracing drug-tolerant persister cells in patient-derived colorectal cancer cells
通讯作者：
Single cell lineage analysis for tracing drug-tolerant persister cells in patient-derived colorectal cancer cells

Significance and challenges in cancer research from the viewpoint of a non-medical doctor：Non-MDの立場から見たがん研究の意義と課題

从非医生的角度来看癌症研究的意义和挑战：从非医生的角度来看癌症研究的意义和挑战