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タンキラーゼによるテロメア長制御機構とテロメラーゼ阻害剤による制癌

坦聚合酶的端粒长度控制机制和端粒酶抑制剂的癌症控制

基本信息

批准号：
16023268
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 3.9万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体の末端構造であるテロメアはゲノムの複製・安定化に不可欠であり、ヒト正常体細胞におけるテロメアの短縮は"分裂時計"として癌抑制機構の一翼を担う。テロメア合成酵素であるテロメラーゼの活性化は癌細胞の無限増殖能の根拠となる。テロメラーゼ阻害剤は、癌細胞のテロメアを徐々に短縮させ、細胞の老化と死(アポトーシス)を誘導することから、新たな癌分子標的薬剤としての応用性が期待されている。但し、この手法ではテロメア短縮が限界に達するまで阻害剤を継続処理する必要がある。我々はテロメラーゼ阻害剤の効果増強を目指し、テロメラーゼのテロメア会合制御因子であるポリ(ADP-リボシル)化酵素(PARP)、タンキラーゼ1に着目した。今回、我々はタンキラーゼ1の機能亢進もしくはテロメア短縮そのものが、MST-312やエピガロカテキンガレートといったテロメラーゼ阻害剤の耐性因子となることを見出した。そこで更に、タンキラーゼ1の機能を強力に抑制するPARP阻害剤を同定し、同薬剤が上記テロメラーゼ阻害剤耐性を克服することを実証した。また、これらのPARP阻害剤はテロメラーゼ阻害剤のテロメア短縮効果を増強することにより、テロメラーゼ阻害剤による癌細胞の老化・アポトーシスをより早期に誘導した。一方、タンキラーゼ1の構造解析から得た知見をもとに、細胞内で優性不活性(ドミナントネガティブ)に機能すると考えられる変異型タンキラーゼ1遺伝子FN-tank-ARC Vを構築した。以上の知見および手法は、テロメラーゼ阻害剤には即効性がない、という従来の問題点を大きく改善する方策を提供すると期待される。

At the end of the chromosome, it is necessary to copy the stability of the chromosome, and the normal somatic cell is responsible for the division time of the cancer inhibition mechanism. The synthesis of synthetic enzymes is sensitive to the activation of cancer cells and the unlimited ability of colonization. The cancer cells are blocked, the cancer cells are short, the cells are aging, the cells are dead, and the sex of the new cancer molecules is expected. However, there is a need for a short limit, a short limit, a hindrance, a correction, and a necessary treatment. We need to make sure that the target is strengthened, and that the control factor (ADP- enzyme) (PARP), enzyme (enzyme), enzyme, enzyme, enzyme. This time, we are in a position to increase the number of people who are suffering from the disease. This time, we are going to have an increase in the number of patients. This time, we will be able to increase the number of people who are suffering from the disease. This time, we will be able to increase the number of people who are suffering from the disease. This time, we will be able to increase the number of people who are suffering from the disease. This time, we will be able to increase the number of people who are suffering from the disease. This time, we will be able to increase the number of people who are suffering from the disease. This time, we will be able to increase the number of people who are suffering from MST-312. In the first place, the ability to restrain the PARP damage is the same as that of the control group. The effect of PARP on the growth of cancer cells, the aging of cancer cells and the early stage of cancer cells. On the one hand, the data were analyzed and analyzed. The results showed that there was no significant difference between the two groups. The results showed that there was a significant increase in the incidence of FN-tank-ARC V infection. The above information, information, tactics, prevention and treatment, that is, sexual awareness, sexual awareness, and improvement strategies, provide information and expectations.