タンキラーゼによるテロメア長制御機構とテロメラーゼ阻害剤による制癌

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染色体の末端構造であるテロメアはゲノムの複製・安定化に不可欠であり、ヒト正常体細胞におけるテロメアの短縮は"分裂時計"として癌抑制機構の一翼を担う。テロメア合成酵素であるテロメラーゼの活性化は癌細胞の無限増殖能の根拠となる。テロメラーゼ阻害剤は、癌細胞のテロメアを徐々に短縮させ、細胞の老化と死(アポトーシス)を誘導することから、新たな癌分子標的薬剤としての応用性が期待されている。但し、この手法ではテロメア短縮が限界に達するまで阻害剤を継続処理する必要がある。我々はテロメラーゼ阻害剤の効果増強を目指し、テロメラーゼのテロメア会合制御因子であるポリ(ADP-リボシル)化酵素(PARP)、タンキラーゼ1に着目した。今回、我々はタンキラーゼ1の機能亢進もしくはテロメア短縮そのものが、MST-312やエピガロカテキンガレートといったテロメラーゼ阻害剤の耐性因子となることを見出した。そこで更に、タンキラーゼ1の機能を強力に抑制するPARP阻害剤を同定し、同薬剤が上記テロメラーゼ阻害剤耐性を克服することを実証した。また、これらのPARP阻害剤はテロメラーゼ阻害剤のテロメア短縮効果を増強することにより、テロメラーゼ阻害剤による癌細胞の老化・アポトーシスをより早期に誘導した。一方、タンキラーゼ1の構造解析から得た知見をもとに、細胞内で優性不活性(ドミナントネガティブ)に機能すると考えられる変異型タンキラーゼ1遺伝子FN-tank-ARC Vを構築した。以上の知見および手法は、テロメラーゼ阻害剤には即効性がない、という従来の問題点を大きく改善する方策を提供すると期待される。