タンキラーゼ・TAB182の生理機能とその制御機構

端锚聚合酶/TAB182的生理功能及其调控机制

• 批准号: 15770114
• 负责人: 清宮 啓之
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15770114/
• 关键词: タンキラーゼ; TAB182; PARP; ADP-リボシル化; 結合蛋白質

染色体末端に位置するテロメアは、DNA2本鎖切断とは厳密に区別され、末端複製問題に対するゲノム上の緩衝地帯としても必須である。細胞分裂に伴うテロメアの短縮は癌抑制機構の一翼を担い、テロメア合成酵素であるテロメラーゼの活性化は癌細胞の無限増殖能の根拠となる。ポリ(ADP-リボシル)化酵素ファミリーに属するタンキラーゼ1は、テロメア伸長抑制因子TRF1をポリ(ADP-リボシル)化してこれをテロメアDNAから遊離させ、テロメラーゼの働きを促進する。タンキラーゼ1はテロメアのみならずゴルジ体や分裂期の中心体にも存在するが、その生理的意義は不明である。我々は、タンキラーゼ1とその結合蛋白質TAB182の相互作用によって司られる生理機能を明らかにすべく、以下の検討を行った。(1)TAB182コンベンショナルノックアウトマウスの作出を目指し、マウスTAB182ゲノムDNAクローンを用いてターゲティングベクターを作製した。同ベクターをマウスES細胞に導入し、計205クローンのうち相同組換え体を9クローン単離した。今後、相同組換えES細胞をブラストシストに注入し、これを偽妊娠マウスに移植してキメラマウスを取得する予定である。(2)マウスTRF1はタンキラーゼ1結合モチーフを持たず、事実タンキラーゼ1との相互作用は認められなかった。一方、TAB182分子内のタンキラーゼ1結合モチーフはヒトとマウスで保存されており、TAB182はテロメアDNAと結合しなかったため、タンキラーゼ1・TAB182複合体はタンキラーゼ1・TRF1複合体とは全く異なる生理機能を有する可能性が示唆された。(3)タンキラーゼ1が細胞分裂期特異的にリン酸化修飾を受けることを見出した。現在、同リン酸化に直接関与する因子の同定および同リン酸化の生物学的意義について検討中である。

Chromosomes に position す る テ ロ メ ア は, DNA2 this lock cut と は 厳 dense に difference さ れ, the end replication problem に す seaborne る ゲ ノ ム の on buffer to 帯 と し て も must で あ る. Cell division に with う テ ロ メ ア の shortening は cancer inhibition を bear い の a wing, テ ロ メ ア synthetic enzyme で あ る テ ロ メ ラ ー ゼ の activeness は cancer の unlimited rights root colonization can の 拠 と な る. ポ リ (ADP - リ ボ シ ル) phenoloxidase フ ァ ミ リ ー に genus す る タ ン キ ラ ー 1 は ゼ, テ ロ メ ア elongation inhibitory factor TRF1 を ポ リ (ADP - リ ボ シ ル) change し て こ れ を テ ロ メ ア DNA か ら free さ せ, テ ロ メ ラ ー ゼ の 働 き を promote す る. タ ン キ ラ ー ゼ 1 は テ ロ メ ア の み な ら ず ゴ ル ジ body や divide の centrosome に も exist す る が, そ の physiological significance は unknown で あ る. I 々 は, タ ン キ ラ ー ゼ 1 と そ の binding protein TAB182 の interaction に よ っ て department ら れ る physiology を Ming ら か に す べ く, the following の 検 line for を っ た. (1) TAB182 コ ン ベ ン シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の make を refers し, マ ウ ス TAB182 ゲ ノ ム DNA ク ロ ー ン を with い て タ ー ゲ テ ィ ン グ ベ ク タ ー を cropping し た. With ベ ク タ ー を マ ウ ス に import し ES cells, 205 ク ロ ー ン の う ち in same group え body を 9 ク ロ ー ン 単 from し た. In the future, the same group in え ES cells を ブ ラ ス ト シ ス ト に injection し, こ れ を pseudo pregnancy マ ウ ス に transplantation し て キ メ ラ マ ウ ス を obtain す る designated で あ る. (2) マ ウ ス TRF1 は タ ン キ ラ ー ゼ 1 combined モ チ ー フ を hold た ず, things be タ ン キ ラ ー ゼ 1 と の interaction は recognize め ら れ な か っ た. Side, TAB182 intramolecular の タ ン キ ラ ー ゼ 1 combined モ チ ー フ は ヒ ト と マ ウ ス で save さ れ て お り, TAB182 は テ ロ メ ア DNA と combining し な か っ た た め, タ ン キ ラ ー ゼ 1 · TAB182 complex は タ ン キ ラ ー ゼ 1 · TRF1 complex と は く all different な る physiology を have す が る possibility Sot された. (3) タ ン キ ラ ー ゼ が cell division phase 1 specific に リ ン acidification modified を by け る こ と を shows し た. Now, the direct relationship between リ <s:1> acidification に and the する factor <e:1> is determined to be the same as the biological significance of および and リ <s:1> acidification <e:1> に and て検 て検 て検.

项目成果

Seimiya, H.: "A functional subdomain in the ankyrin domain of tankyrase 1 required for poly(ADP-ribosyl)ation of TRF1 and telomere elongation."Mol.Cell.Biol.. 24. 1944-1955 (2004)

Seimiya, H.：“坦科聚合酶 1 锚蛋白结构域中 TRF1 聚（ADP-核糖基）化和端粒延长所需的功能子结构域。”Mol.Cell.Biol.. 24. 1944-1955 (2004)

Functional subdomain in the ankyrin domain of tankyrase 1 required for poly(ADP-ribosyl)ation of TRF1 and telomere elongation.

TRF1 聚（ADP-核糖基）化和端粒延长所需的端锚聚合酶 1 锚蛋白结构域中的功能子结构域。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Mol.Cell.Biol. 24
• 作者: Seimiya;H.
• 通讯作者: H.

Tankyrase 1 as a target for telomere-directed molecular cancer therapeutics

• DOI: 10.1016/j.ccr.2004.11.021
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: CANCER CELL
• 影响因子: 50.3
• 作者: Seimiya, H;Muramatsu, Y;Tsuruo, T
• 通讯作者: Tsuruo, T

Protein tyrosine phosphatase receptor-type O (PTPRO) exhibits characteristics of a candidate tumor suppressor in human lung cancer.

O 型蛋白酪氨酸磷酸酶受体 (PTPRO) 表现出人类肺癌候选肿瘤抑制因子的特性。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 101
• 作者: Motiwala;T.
• 通讯作者: T.