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染色体末端の維持機構を標的とした癌分子治療法の開発

针对染色体末端维持机制的癌症分子治疗的发展

基本信息

批准号：
18015047
负责人：
清宮啓之
金额：
$ 6.91万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

テロメラーゼ阻害剤の制がん効果は標的がん細胞のテロメア短縮を介するが、最近ではテロメア短縮に依存しない新たな制がん機序の存在も示唆されている。本研究は、がん分子標的治療への応用を目指す立場から、染色体末端維持機構の修飾によって生じる細胞応答を明らかにすることを目的とし、以下の成果を得た。1.テロメラーゼ阻害剤MST-312の新たな制がん機序MST-312のがん細胞増殖抑制効果は、テロメアが短いがん細胞ほど顕著に認められた。MST-312高感受性がん細胞株では、処理後短時間のうちにテロメアにDNA損傷応答因子が集積し、また、テロメアを検出限界以下まで消失した染色体末端が頻出した。一方、ヒトがん細胞としては例外的に極めて長いテロメアを保持したがん細胞株を複数同定し、これらの細胞株もMST-312に高感受性を示すことを見出した。染色体像を観察したところ、同剤は非テロメア部位にもDNA二本鎖切断を生じさせることが明らかになった。2.がん細胞におけるテロメラーゼの新機能テロメラーゼ触媒サブユニットhTERTを過剰発現したがん細胞株を樹立し、同酵素活性の増強とテロメア伸長を確認した。このときの遺伝子発現変化をGeneChipアレイにて網羅的に解析した。対照としてテロメア伸長因子タンキラーゼ1の過剰発現株を樹立し、同様にアレイデータを取得した。siRNAによるhTERTのノックダウン系も確立した。これらをもとにテロメラーゼの新機能を反映した発現signatureを同定すべく、アレイデータの蓄積作業を進めた。3.テロメアフィンガープリントの描出昨年度に続き、ヒトがん細胞パネル39系におけるテロメア関連因子群の蛋白質発現を定量数値化し、データベースの拡充を進めた。標準的抗がん剤の感受性フィンガープリントとのコンペア解析を実施し、発現量と感受性が有意に相関する組み合わせを多数同定した。

The effect of the テロメラーゼblocking system is the target of the がん cell のテロメアshortening を Introduction するが, Recently, the shortening of the system has been shortened and the system has been shortened and the system has been shortened. The molecular targets of this study are the treatment of the target and the chromosome end maintenance mechanism. Modification of the purpose of the cell processing and the following results. 1. テロメラーゼの新たながん机码 MST-312のがん cell growth inhibitory effect は, テロメアが short いがん cell ほど顕与にcognition められた. MST-312 high-sensitivity がん cell line では, short-term DNA damage after treatment The response factor is the accumulation of the factors, the また, and the テロメアを検 out of the limit, the まで disappears, and the end of the chromosome appears frequently. On the one hand, the ヒトがんcell としては exception is the に极めて长いテロメアをmaintained したがんcell strainをThe multi-identical cell line MST-312 has a high sensitivity and is a high-sensitivity cell strain. Chromosomes are like を観看したところ, and the same つは non-テロメア parts are にもDNA locks cut off by を生じさせることが明らかになった. 2. がんCell におけるテロメラーゼのNew Function テロメラーゼcatalyst サブユニットhTER The results show that the cell line has been established and the enzyme activity has been enhanced, and the elongation of the same enzyme has been confirmed.このときの缝子発成椉化をGeneChipアレイにて网にanalyticsした. The elongation factor of 対毇としてテロメアタンキラーゼ1のpass the current strain of the plant is established and the same as the しにアレイデータを is obtained. The siRNA HTERT system has been established. The new function of これらをもとにテロメラーゼの reflects the した発appears signature を同定すべく, and アレイデータの accumulates operation を enters めた. 3. テロメアフィンガープリントのDescribe last year's に続き, ヒトがんcell パネル39 series におけるテロメアassociated factor group protein expression を quantitative numerical value change し, データベースの拡charge をEnter めた. Standard anti-がんのsensitivity sensitivity analysisを実Shi し, 発 actual amount and sensibility が intentional に related する group み合わせを most of the same した.